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不可忽视的红细胞碎片

2018-06-05  来源:中华检验医学网、检验医学微信公众平台  作者:丽水市人民医院李婷  编辑:akane
导读
在我们临床检验工作中,很多时候离不开镜检这个步骤,通过镜检我们能发现很多疾病,

前言

 

 

在我们临床检验工作中,很多时候离不开镜检这个步骤,通过镜检我们能发现很多疾病,比如可以发现有核红、血小板聚集、大血小板、白细胞聚集、异淋、异常淋巴细胞、原始细胞,甚至疟原虫等寄生虫疾病。这些现象我们检验同行们或多或少都会遇到,今天我要讲讲我在血液组做血常规时发现的一例血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)的案例经过。我们做病房血常规时有个习惯,先把血液科、肿瘤内科和肿瘤放疗科的标本先挑出来最早一批做,因为血液科病人的想血常规需要镜下分类计数的特别多,而肿瘤科的病人经过放化疗,有阶段性的白细胞书特别低,达到危急值的报告标准时,需要第一时间通知临床医生,以便尽早进行临床干预。2017年9月的一天,像往常一样先做这些标本,把散点图不好的,前一天有分类历史的挑出来分类镜检。这时一个病人的血常规映入我眼帘,37岁,男性,轻度贫血,白细胞正常,血小板只有14×109/L,临床诊断是“血小板减少待查?”我马上查阅了该病人的血常规历史记录,没有?是个初诊的病人,ITP?TTP?DIC?我立刻推片镜检,还真有重大发现,涂片有7%的破碎红细胞,而该患者的急诊血凝也出来了,是基本正常的,于是我马上想到了这个患者可能是个TTP,立刻给临床医生打电话沟通。因为我们都知道TTP是个急症,进展非常迅速,病死率极高。为提高临床医师对本病的认识,下面我详述该病例的临床诊治经过,并简要总结一下TTP的发病机制与鉴别诊断。

 

案例经过

 

 

患者,中年女性,49岁。因“突发神志不清1h”入院。患者1h前无明显诱因突发意识不清,无头痛、无腹痛腹泻,无关节疼痛,无尿急尿痛等不适。入院后查体: 体温36.4℃,血压117/80 mmHg,神志欠清,呼之有反应,认人不清,双侧瞳孔对光反射可,四肢肌张力Ⅳ级,病理反射(-)。浅表淋巴结未触及肿大,胸骨压痛阴性,双肺呼吸音稍粗,可闻及少许湿罗音,肝脾肋下未及。多次查血常规发现血小板5-14×109/L。

 

辅助检查:血常规:WBC 12.9×109/L,中性粒细胞绝对值11.5×109/L ,RBC 3.6×1012/L,HGB 102.0g/L,PLT14.0×109/L。网织红细胞相对计数0.097。血凝分析:凝血酶原时间10.9s,部分凝血活酶时间25s,D-二聚体430.0μg/L。生化检查:总蛋白 57.20g/L,白蛋白 34.50g/L,乳酸脱氢酶 3986.60U/L,尿素14.65mmol/L,总胆红素66.5μmol/L,直接胆红素19.00μmol/L,间接胆红素57.5μmol/L。乙肝表面抗体阳性。血红蛋白电泳:未见异常血红蛋白区带;游离血红蛋白浓度150 mg /L; 抗双链DNA(-)。骨髓象:增生明显活跃,粒系增生活跃,各阶段比例、形态无明显异常。红系增生明显活跃,以中晚幼红细胞为主,可见核出芽、H-J小体、花瓣核等改变。成熟红细胞轻度大小不一;嗜多色性红细胞易见。全片见巨核89个,分类50个,其中幼稚巨核细胞3个,产板巨核细胞1个,颗粒巨核细胞43个,裸核3个,血小板少见。血片:成熟红细胞轻度大小不一,可见可见棘形红细胞,头盔形红细胞,破碎红细胞占7%。细胞外铁(+),细胞内铁29%。骨髓+外周血涂片提示:溶血性贫血。直接抗人球蛋白、糖溶试验及酸溶试验、抗核抗体均阴性。腹部超声正常。心电图示: 窦性心律,心率70次/min,头部CT及MRI正常。

 

外周血涂片可见棘形红细胞,头盔形红细胞,破碎红细胞占7%。如图1




图1

 

案例分析

 

 

病例特点:

(1)病程短,进展迅速;

(2)神经精神症状重,头部CT及MRI正常;

(3)典型“三联征”:血小板减少,溶血性贫血及多变的神经系统症状。

病程中无发热,无肾功能损害。根据出现微血管性溶血性贫血和血小板减少,且直接抗人球蛋白阴性,及典型的临床表现综合考虑,诊断为血栓性血小板减少性紫癜。患者入院后给予脱水降颅内压、止血、抗感染等治疗,并连续输注红细胞悬液、血小板、血浆5d后,Hb上升到72.5 g/L,血小板未见明显升高,入院5d后血液科会诊TTP 诊断明确,行血浆置换(6次)+ 皮质激素( 甲强龙) +免疫抑制剂( 环孢素) 联合治疗,患者神志清楚,Hb达到115g /L,血小板189×109 /L;LDH 216 U/L,总胆红素10.7μmol/L,直接胆红素4.5μmol/L,间接胆红素6.2μmol/L。治疗效果:患者精神症状消失。血生化、血常规逐渐达正常范围,好转出院,院外激素规律减量并停用。随访1年,无疾病复发征象。该病例唯一的遗憾是没有进行ADAMTS13的活性检测,因此涂片破碎红细胞检查对这种血栓性微血管病变就非常重要了。

 

总结

 

 

TTP是一组罕见的、急性致命性微血管血栓出血综合征。TTP发病率约每年2-8/百万人群,以女性居多,且好发于育龄期[1]。研究TTP发病机制以及临床分型的热点为血清超大血管性血友病因子多聚体(ULvWF)、血管性血友病因子(vWF)裂解酶、血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)抗体[2]。而临床中,由于大多数患者的临床表现缺乏典型的五联征,从而使疾病的早期诊断比较困难,并且疾病进展非常迅速,因此病死率极高[3]。根据病因及发病机制可分为先天性和获得性两大类,获得性根据诱因可进一步分为特发性和继发性; 特发性一般无明显诱因,而妊娠、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、造血干细胞移植等可引起继发性TTP。典型临床表现有微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中枢神经系统症状,即三联征,如果加上发热和肾脏损害就是五联征。微血管病性溶血性贫血的症状主要是黄疸;血小板减少症的主要症状有皮肤出血点、鼻出血、月经过多等; 大概50%-75%的TTP 患者可出现中枢神经系统症状,如头痛、神志不清、癫痫等; 部分患者可有急性肾功能衰竭,但相较于溶血性尿毒综合征( HUS) 并不严重,还可出现心功能紊乱、非特异性腹痛[4-6]

 

1.发病机制

 

目前认为TTP发病机制主要涉及以下方面,其中ADAMTS13缺陷是TTP发病的中心环节。ADAMTS13在体内是用来裂解血循环中的大分子多聚体( ULvWF)的,当ADAMTS13 活性急剧下降时,血循环中过多的ULvWF与血小板所形成的复合物可引起血小板聚集,由血小板血栓引起的局部血管闭塞导致的器官局部缺血[5]

 

1.1 血管内皮损伤

 

血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、免疫异常[7]等均可损伤内皮细胞,使其发生活化或凋亡,导致分泌功能异常,如内皮细胞黏附分子(P-选择素等)过度表达,IL-6、VWF异常释放。

 

1.2 VWF质量异常

 

VWF是主要由内皮细胞分泌的多聚体,参与血小板粘附和运载凝血因子Ⅷ。血管损伤、肾上腺素等均可刺激内皮细胞产生超大型VWF多聚体(UL-VWF)。它介导血小板粘附内皮细胞表面的能力很强,还可直接介导血小板之间的聚集。VWF被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。

 

1.3 ADAMTS13缺陷

 

VWF裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第13位成员,命名为ADAMTS13。它由肝脏星状细胞和内皮细胞合成,除直接酶解VWF外,新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。遗传性TTP是由编码ADAMTS13的基因突变导致的先天性ADAMTS13缺乏所致。抗ADAMTS13自身抗体生成及补体的激活。特发性TTP约占TTP患者的77%,病因不明,多数与自身免疫紊乱有关,94%~97%获得性TTP患者血浆中可检测出抗ADAMTS13自身抗体[8]。继发性TTP常见病因有自身免疫性疾病(多为系统性红斑狼疮)、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗ADAMTS13抗体形成(如噻氯匹定)或通过多途径损伤内皮细胞(如氯吡格雷)有关[9]

 

2.TTP的治疗

 

血浆置换(PE)是目前治疗TTP的一线方案,一旦确诊为TTP就应立即进行PE,联合药物治疗如糖皮质激素不仅能快速补充患者体内缺乏的ADAMTS13活性,还能清除ADAMTS13抗体、血小板聚集因子、UVLWF等,可使TTP死亡率由95%降至9%-22%[10];对于难治复发的患者,利妥昔单抗(RTX)是一种安全有效的治疗方法,RTX是CD20 单克隆抗体,能快速的清除循环的B淋巴细胞以减少抗体的产生[11],RTX联合PEX能减少PEX的次数及缩短病程,使TTP患者的复发率降低80%[12]。近年来也有一些用硼替佐米和艾库组单抗,免疫抑制剂如长春新碱、环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等方案尝试治疗复发、难治性TTP有较好的效果,多为个案报道[13,14],尚无大规模研究。因此,迫切需要建立大量临床数据资料,指导和规范免疫抑制剂在TTP治疗中的使用。TTP的其他治疗方法包括重组ADAMTS13、VWF抑制剂、抗血小板聚集药物、抗凝、输注血浆、脾切除等[15]

 

TTP临床上表现多样,要注意与HUS、HELLP、DIC、HIT等进行鉴别,详细见下表[16,17]

 

鉴别诊断

 

 

CAPS:灾难性抗磷脂综合征   TTP:血栓性血小板减少性紫癜   HELLP:溶血,肝酶升高和血小板减少综合征  AFLP:妊娠急性脂肪肝  DIC:弥漫性血管内凝血  HIT:肝素诱导的血小板减少症  HUS:溶血性尿毒症综合征  PT:凝血酶原时间  MAHA:微血管溶血性贫血  aPL:抗磷脂抗体  N/A:不适用  ADAMTS-13:VWD因子裂解蛋白酶  CNS:中枢神经系统

 

参考文献

[1]  Poddar N,Wang JC.Thrombotic thrombocytopenic purpera in a patient with interferon treated hepatitis C successfully treated with rituximab[J].Hematol Rep,2013,5(1):5-7.

[2]  陈冬平. 紫癜性肾炎患者血清中TNF-α、TGF-β1和IL-6表达及其临床意义[J]. 中国老年学, 2010, 30(15):2217-2218.

[3]  George J N, Al-Nouri Z L. Diagnostic and therapeutic challenges in the thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndromes.[J]. Hematology, 2012, 2012(24):604.

[4]  Tasaki T, Yamada S, Nabeshima A, et al. An autopsy case of myocardial infarction due to idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Diagnostic Pathology, 2015, 10(1):1-6.

[5]  Blombery P, Scully M. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives[J]. Hematology Research & Reviews, 2014, 5(5):15.

[6]  Shenkman B, Einav Y, Salomon O. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Other Thrombotic Microangiopathic Hemolytic Anemias[J]. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases, 2008:547-550.

[7]  Sinkovits G, Prohászka Z. Update on the role of the complement system in the pathogenesis of thrombotic microangiopathies.[J]. Prilozi / Makedonska akademija na naukite i umetnostite, Oddelenie za biološki i medicinski nauki = Contributions / Macedonian Academy of Sciences and Arts, Section of Biological and Medical Sciences, 2014, 35(35):115-122.

[8]  Kremer Hovinga J A, Lämmle B. Role of ADAMTS13 in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura.[J]. Hematology, 2012, 2012(2):610.

[9]  Jacob S, Dunn B L, Qureshi Z P, et al. Ticlopidine-, clopidogrel-, and prasugrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a 20-year review from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR).[J]. Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 2012, 38(08):845-853.

[10]  Scully M, Brown J, Patel R, et al. Human leukocyte antigen association in idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: evidence for an immunogenetic link.[J]. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2009, 8(2):257-262.

[11]  Kyttaris V C. Targeting B cells in severe thrombotic thrombocytopenic purpura--a road to cure?[J]. Critical Care Medicine, 2012, 40(1):317-318.

[12] Scully M, Mcdonald V, Cavenagh J, et al. A phase 2 study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.[J]. Blood, 2011, 118(7):1746.

[13]  Balen T V, Schreuder M F, Jong H D, et al. Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura in a 16-year-old girl: successful treatment with bortezomib[J]. European Journal of Haematology, 2014, 92(1):80-2.

[14] Mazepa M A, Raval J S, Moll S, et al. Bortezomib induces clinical remission and reduction of ADAMTS13 inhibitory antibodies in relapsed refractory idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura.[J]. British Journal of Haematology, 2013, 164(6):900-2.

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