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病理是了解疾病本质的科学

2018-12-12  来源:爱在延长炎症性肠病基金会    编辑:豆芽菜
对我而言,长期以来做病理诊断,拿到一个切片,看到形态学的特点,搜索脑子里与之对应的图片,符合即诊断,忘记了病理诊断究竟是什么,我也一直在思考什么是病理诊断。有一次听肖教授讲课,听到“Pathology is the study of diseases”-病理是了解疾病本质的科学,使我大为感慨。是啊,这不就是病理诊断最本质的东西吗? 在作出一个诊断的时候我们更多的应该想到是病因、是机制、是过程,这样不仅对于临床诊断治疗有重要的意义,对我们自身的诊断思路的提炼也很有帮助。在芝加哥大学医学院消化道病理亚专科学习的一个多月中,跟随肖书渊教授和其他老师,慢慢体会学习消化道炎症性诊断疾病的思路。诚如叶子茵老师所说,炎症性肠病的诊断是一门艺术,需要全面综合临床病史资料(年龄、既往病史及现病史、用药史等)、消化道内镜检查结果、实验室检查,显微镜下形态进行全面综合分析。需要临床医生提供完整详细的临床病史资料,进行消化道内镜系统的全面的取材活检,需要病理医生熟悉肠道损伤的各种病变的特点,对损伤性病变有较全面的认识。并且充分沟通合作,做出一个综合性的诊断。
  对于病理医生来说,在肠道的损伤病变中,模式的识别很重要。初步的模式判断能提示一系列可能的诊断,我们识别出并加以合理应用能够帮助我们进行鉴别诊断,争取作出病因的诊断。关于炎症性肠病的诊断,很多老师进行过讲解,之前叶子茵老师在上一篇医师笔记中也进行了详细的诊断的要点和相关鉴别诊断,下面我就自己的学习所得做一个梳理,相关赘述及不成熟的地方还请各位老师批评指正。(以下所有内容、图片及病例均由肖教授提供)。
病理是了解疾病本质的科学
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病理是了解疾病本质的科学
  01 毒性-缺血性粘膜损伤的模式(Toxic-ischemic pattern of mucosal injury)
  特征:上皮损伤及固有层改变。
  病因:毒性、缺血性、细菌、病毒感染
  镜下:上皮损伤:粘液减少-萎缩-失去表面上皮细胞和腺体。
  受损的严重程度是从隐窝或腺体的底部到表面递减的(因为毒素在表面有更严重的聚集,发夹样的血管结构使血流供应越到表面越少)。
  固有层:“空”-不同程度炎症、纤维素样物-胶原沉积。
  相关疾病:
  1、缺血性粘膜损伤(Ischemic mucosal injury )
  缺血性结肠炎或小肠炎、胃炎(少见)
  病因:血管炎、血栓
  HE:凋零-丢失Withered-dropout(empty)
  残留的腺体显示再生性改变:变短、萎缩、基底部出芽、分支,结构异常。
  微血管溶血性贫血在粘膜下层血管中可见微血栓。
  结肠好发部位:乙状结肠、结肠脾区、直肠(为双重血流供应一般不易发生缺血,然而由于常发生粘膜脱垂,粘膜下血管循环受阻,导致缺血常见)。
  粘膜活检的诊断:HE(TIP)+临床资料(活检中很少能看到血栓或者血管梗阻的改变)
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  缺血性小肠炎,表面绒毛结构消失,腺体凋零-丢失(黄色箭头示),固有层纤维素-胶原沉积,残留腺体再生性改变,萎缩,变短,基底部分支(红色箭头示)。
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  结肠缺血性肠炎:A:固有层纤维化,腺体萎缩、消失。B:残留腺体再生性改变。
  (图片来源于肖书渊教授专著:GASTROINTESTINAL PATHOLOGY)
  2、放射相关的粘膜损伤(Radiation-induced mucosal injury)
  机制:直接损伤易受影响细胞(上皮细胞),损伤动脉血管导致粘膜亚急性或慢性缺血。
  程度:取决于放射的剂量和耐受程度
  轻度:轻度隐窝结构异常、毛细血管扩张,有时可见到微血栓。
  重度:表面溃疡。
  亚急性及慢性:隐窝过度增生/肥厚(hypertrophy),显著的隐窝结构异常,
  特有:细胞改变:血管内皮细胞及纤维组织细胞核增大、深染。
  间质改变:内皮下粘液变性,粘膜下动脉增厚。
  与缺血性粘膜损伤的鉴别:临床病史,特定的显微镜下改变:内皮下间质粘液样变性或泡沫样细胞聚集。
  与炎症性肠病的鉴别:放射相关的粘膜损伤炎症细胞浸润及隐窝及腺体的活动性炎症少见,为毒性-缺血性模式。IBD:炎症模式。
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  放射相关的粘膜损伤:表面上皮显示再生性改变,隐窝结构异常,固有层纤维化,毛细血管扩张。
  (图片来源于肖书渊教授专著:GASTROINTESTINAL PATHOLOGY)
  3、粘膜脱垂(mucosal prolapse )
  部位:直肠乙状结肠较常见,但消化道都可见。
  表现:息肉、冗长的粘膜皱褶。
  机制:肠内容物创伤性影响,冗长的粘膜皱褶对粘膜下层血管造成的慢性机械性压迫。
  表现:似缺血性损伤。小的粘膜脱垂没有表现出缺血性改变,只是显示轻微的隐窝拉长和稍不规则,和正常粘膜相似,通常这一类息肉被归为炎症性息肉(虽然在固有层并没有真正增加的炎症细胞的浸润)应该被叫做早期粘膜脱垂(early mucosal propose )或微小脱垂息肉(minute prolapsed polyp)
  与缺血性肠炎的鉴别:临床及内镜表现。
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  结肠粘膜脱垂:表面腺体显示缺血性改变,腺体萎缩,间质纤维化。
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  结肠粘膜脱垂:部分区域腺体再生性改变,结构异常。
  4、细菌毒素相关的粘膜损伤(bacteria toxin-induced mucosal injury)
  病因:常见引起小肠炎的显示TIP粘膜损伤模式的细菌菌群有梭状芽孢杆菌(C. difficile)和大肠杆菌O157:H7。
  HE:表面或全层粘膜坏死,梭状芽孢杆菌感染伴纤维脓性坏死渗出物黏附于坏死表面引起伪膜。剩余的粘膜显示TIP。缺血性肠炎偶尔也会显示出假膜的组织学改变。
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  艰难梭状芽孢杆菌肠炎显示TIP模式。A:表面粘膜坏死并炎性渗出。B:邻近区域显示TIP改变(上皮缺失,隐窝凋零,固有层炎症浸润不明显,和急性炎症表现不一样)
  (图片来源于肖书渊教授专著:GASTROINTESTINAL PATHOLOGY)
  5、病毒引起的粘膜损伤(viral-induced mucosal injury)
  病原:巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)和腺病毒(adenovirus)
  表现:炎症模式或者TIP
  HE:一些免疫抑制的病人CMV感染可导致没有显著炎症感染的反应性胃病(reactive/chemical gastrophy),表现为上皮的损伤,包括糜烂和溃疡,小凹上皮的增生和反应性改变,固有层缺乏单核细胞的浸润。仔细寻找可以找到核内包涵体(胞浆嗜碱性颗粒,显著的核包涵体)。CMV感染性肠炎有粘膜浸润像IBD。
  鉴别诊断:胆汁反流,尿毒症性胃病,其他化学性和药物性胃病(非甾体抗炎药、多西环素、麦考酚酯),移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)。
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  CMV肠炎,形成溃疡,在间质中可见核内包涵体,免疫组化证实为CMV。
  6、细胞毒药物引起的黏膜损伤
  病因:药物(mycophenolate mofefil,)、靶向药物。
  HE:TIP改变,主要为凋零、腺体萎缩、没有显著背景炎症细胞的浸润,长时间的损伤会导致腺体的消失,也可继发急慢性炎。
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  骨髓移植术后使用麦考酚酯结肠活检:表面部分腺体粘液减少,萎缩、凋零,部分上皮糜烂,间质及部分上皮急慢性炎细胞浸润,呈亚急性炎结肠炎改变。
  总之,TIP是一种显微镜下粘膜的改变能提示一系列可能的诊断,我们识别出并加以合理应用能够帮助我们进行鉴别诊断。
  02 克罗恩病
  克罗恩病的潜在的病理机制是反复发作的慢性炎症,合并肉芽肿,溃疡、瘘管和纤维化。组织学上炎症分布是区域性和节段性的,呈现不连续的分布。胃肠道的任何部分都会被累及,包括上消化道,但以回肠末端较常见。盲肠也容易一并累及。一部分病人只累及结肠。上消化道累及最常见的是导致局限性胃炎,这在儿童病人比较常见。除了消化道以外,CD的病人可能还有消化道外的累及,比如皮肤、口腔、生殖道粘膜的累及。在一些病人身上也会有其他自身免疫失调。
  病理学上,CD损伤可从轻微的粘膜炎症到糜烂,溃疡、裂隙,透壁炎症,脓肿和瘘管。反复的炎症导致粘膜下层和基层纤维化,疤痕形成和肠壁增厚、狭窄形成。狭窄和梗阻也可能与局灶瘘管形成和肠袢间的粘连相关。
  1、大体特征
  当累及上消化道时,克罗恩病通常显示粘膜的糜烂和溃疡。在小肠为粘膜溃疡、狭窄,透壁脓肿、瘘管、由于透壁的炎症和纤维化导致穿孔。狭窄和穿孔在也可发生在结肠克罗恩中,克罗恩性小肠炎、结肠炎,随后也会发展为腺癌。大约1/3的病人可见到结肠和外生殖器改变,也可伴发皮赘,裂隙,瘘管,外生殖器脓肿和肛管狭窄。
  2、显微镜下特征
  (1)早期:局灶活动性炎
  活动性炎:混合淋巴细胞浆细胞浸润固有层,中性粒细胞浸润表面上皮或隐窝上皮(隐窝炎cryptitis)或隐窝脓肿(crypt abscesses)。
  慢性炎:损伤-修复-损伤-修复:粘膜修复不全,隐窝或绒毛形成不规则形态(流产或炎症性再生),隐窝扩张、分支,绒毛变短或完全消失。
  (2)重度活动性炎
  表面糜烂,溃疡,阿弗他溃疡(aphthous ulcers)-扩展融合成不规则线性溃疡(linear ulcers)。
  溃疡特征:窄、深(粘膜下层-肌层-裂隙样溃疡fissuring ulcers)
  粘膜下层纤维化,肌层神经丛增生。
  透壁性炎,淋巴滤泡或肉芽肿在粘膜下层和基层浸润,形成串珠样分布(lymphoid beading)-窦道、瘘管形成-黏连-脂肪缠绕(creeping fat)。
  幽门腺化生(pyloric gland metaplasia PG),常见于慢性粘膜损伤。
  血管异常,血管炎和微血栓常和粘膜溃疡相关,认为是继发性的改变。
  (3)消化道中累及各器官的表现
  3.1食管
  少见,大多为局灶、慢性、活动性炎:淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞(有时)浸润、鳞状上皮海绵层水肿(spongiosis)、糜烂、溃疡。肉芽肿。
  鉴别:感染性、药物性、反流性食管炎需要鉴别。
  3.2胃
  慢性活动性炎,hp感染叠加或是CD的一部分。可行hp染色。
  CD引起的通常为局灶增强性炎(focally enhanced gastritisFEG)。
  肉芽肿。
  局灶腺体丢失,内分泌细胞增生。
  3.3十二指肠
  局灶的损伤-上皮内淋巴组织炎症-局灶绒毛萎缩。活检诊断不特异。
  局灶腺体破坏,慢性活动性炎。
  肉芽肿。
  3.4空肠回肠
  黏连、壁厚、狭窄-小肠梗阻-穿孔及腹膜炎
  早期炎症:局灶绒毛缺失或萎缩,局灶隐窝上皮或表面上皮中性粒细胞浸润,糜烂,溃疡,内镜下描述为阿弗他溃疡。
  炎症进展:粘膜结构改变更为明显,活动性炎,肉芽肿,幽门腺化生。
  切除标本:单发或多发溃疡,局灶或广泛幽门腺化生,炎性息肉,假息肉伴深裂隙样溃疡。
  局灶纤维化、增厚的肠壁伴神经束或神经节。
  溃疡基底和邻近组织,非特异血管损伤可见。
  可进展为腺癌。
  3.5结肠:
  小肠结肠炎或单独的结肠炎。
  回盲部最常被累及。
  单发的结肠炎只占25%的病人。
  多灶不规则分散的粘膜损伤,包括隐窝结构异常、隐窝丢失和孤立的肉芽肿,炎性息肉,不同程度的活动性炎。
  弥漫性结肠分布炎有时也可见,大体和显微镜下都和溃疡性结肠炎相似。鉴别:深溃疡、透壁性炎、神经丛增生、脂肪组织黏附于浆膜上。
  治疗后改变:轻微的斑片状多灶慢性肠炎的改变(隐窝结构异常、丢失、潘氏细胞化生),有或没有活动性(隐窝炎、隐窝脓肿、糜烂、溃疡)。
  严重的病例:深的刀切样的溃疡,大体鹅卵石样改变(平行的线性溃疡和匍匐性溃疡和残留的水肿增生的粘膜交替分布)
  结肠透壁性的炎症相对小肠来说,直肠和肛周可见瘘管形成,上皮可延瘘管深入生长,呈反应性改变,这需要和腺癌鉴别。
  3.6肛管及肛周组织
  常见,炎症、裂隙、瘘管、肉芽肿。
  3.7其他部位
  口腔、水泡、阿弗他溃疡。
  外生殖器粘膜局灶炎症、糜烂、溃疡。
  直肠阴道瘘。
  3、组织学上特别需要关注的地方
  (1)、腺体或者上皮的移位
  机制:反复溃疡、瘘管形成、上皮再生,移位到粘膜下层、肌层、甚至是浆膜下。
  鉴别:需要和浸润性癌进行鉴别
  鉴别点:再生的上皮细胞缺乏非典型性。但和分化好的癌很难鉴别。
  (2)、克罗恩病伴发非典型性和腺癌
  机制:长时间的炎症刺激增加了非典型的风险,进而进展为癌。
  危险因素:年轻患者、长时间的药物治疗、随访监测间隔时间较长。
  4、组织学评估
  (1)组织学诊断
  大部分CD活检的诊断是在有相应临床症状、影像学和内镜改变怀疑CD病变的基础上符合临床的诊断。活检标本中是看不到透壁性炎、深肉芽肿,串珠样淋巴组织增生这些改变的。尽管组织学上可以有一些特异性的改变,如系统的上下消化道活检显示多灶的、不连续的粘膜结构异常,肉芽肿,但在没有相应临床改变的基础上是不能过诊断的,因为这些炎症的改变不惧特异性,可发生在很多其他的疾病中。对于临床医生来说,活检的标本同时提供详细的病史资料和内镜检查描述对于组织学的诊断是至关重要的。
  在CD典型的病例中,结肠的多点活检显示多种显微镜下改变,从完全正常的粘膜到隐窝结构改变伴活动性炎症。大部分情况下,在内镜显示病变区域取活检显示慢性活动性肠炎的典型改变,然而内镜或活检表现的差异也会出现。典型的慢性肠炎的改变包括隐窝结构异常(变短、分支、出芽、不规则扩张)或者隐窝缺失。炎症活动性可从散在隐窝炎到隐窝脓肿、糜烂、明显的溃疡。在远端回肠(结肠脾区以后),潘氏细胞的化生是异常的。当活检标本缺乏明显的隐窝结构的异常,潘氏细胞的化生可以帮助诊断慢性结肠炎。肉芽肿的出现也有助于诊断,要注意区别隐窝破坏粘液外渗后引起的异物肉芽肿。当和UC难以鉴别时,特别是初次诊断的病人,回肠末端的活检很重要。由于CD的多部位累及和节段性分布,初诊时,上消化道活检也相当重要。尽管病人没有上消化道的症状,也建议进行上消化道活检,特别是儿童患者。有时患者病人表现出上消化道的异常加上局灶的活动性回肠炎。
  5、鉴别诊断
  (1)、溃疡性结肠炎
  未治疗过的、经典的溃疡性结肠炎的特征是弥漫的、连续的粘膜炎症,通常为浅表的、未累及粘膜下层。当多部位的活检时,病理可以从显微镜下判断病变是连续的。
  当存在回肠末端炎症时,注意进行分析,如果结肠累及只局限在远端结肠,真实的活动性慢性回肠炎较符合CD,然而,如果有全结肠炎,活动性炎症蔓延至盲肠,远端回肠炎更倾向是倒灌性回肠炎,倒灌性回肠炎通常累及末端回肠远端5cm,有时也会到10cm,糜烂和溃疡可见。然而当有明显的慢性炎改变,如深溃疡、潘氏细胞化生、上皮细胞性肉芽肿,尽管出现全结肠炎,应该考虑CD的诊断。
  根据定义,UC是结肠的病变,没有小肠的累及,除非倒灌性结肠炎时有偶尔的末端回肠的累及。然而,有小部分已经确诊的UC患者行行全结肠切除后会发展至严重的上消化道疾病。这种情况进场发生在全结肠切除术后不久(通常是1个月以内),表现为弥漫的小肠炎,胃炎和十二指肠炎。没有其他的克罗恩病的证据,认识到这种情况的存在,不要改变诊断。
  在与UC的鉴别中,比较富有挑战的是与治疗后的UC进行鉴别,在这些治疗过的UC患者中,活检标本可能显示出局灶的缺乏隐窝结构的异常,和CD的跳跃性病变相同。这时,确诊UC的病史,特别是之前活检时典型的UC表现有助于诊断。有时,仔细观察,虽然这些活检中并没有显示隐窝分支或缺失,但仔细和正常粘膜比较,还是可以显示弥漫的隐窝变短,这时弥漫性粘膜萎缩的结果。
  (2)NSAIDs介导的损伤
  有时,在有症状的病人末端回肠的活检中,显示活动性回肠炎的改变,特征为局灶绒毛结构的改变及上皮内中性粒细胞的浸润,在这种情况下,除了CD,NSAIDs介导的损伤也要考虑到。NSAIDs及其相关的药物,在临床上广泛应用,在大量病人中会导致消化道的损伤。NSAIDs使用导致粘膜的损伤,包括糜烂和溃疡,在组织学表现和分布上均和CD相似(下图)。大部分病人通过紧密的临床病理联系可以有助于区分病因。药物的使用情况不明的话增加了诊断的困难。在成人患者中,末端回肠局灶、斑片状分布的粘膜损伤提示CD的诊断,但是最终的诊断需要其他的特征及短时的随访(包括停用可能导致消化道毒性损伤的药物)。有一些显微镜下的改变可以有助于区分CD和NSAIDs损伤,例如,出现潘氏细胞的化生和上皮样肉芽肿更倾向于CD的诊断。
病理是了解疾病本质的科学
  十二指肠NSAIDs损伤导致的十二指肠炎,可见局灶绒毛结构改变、糜烂。
  (3)感染性小肠炎或结肠炎
  结核杆菌、组织胞浆菌、真菌、血吸虫,溶组织内阿米巴滋养体等病原体均可导致慢性,多灶小肠炎和结肠炎。再次强调,结合临床病史和实验室检查能帮助正确的诊断!
  6、非典型性的活检监测
  CD和UC中,结肠镜监测非典型性及癌变是相同的,然而,小肠镜的价值和实用性还有争议。活检报告中应评估非典型性,包括无异型增生、不确定是否有异型增生(indefinite for dysplasia,IND)、低级别异型增生、高级别异型增生。有时,活动性炎症存在导致细胞出现非典型性,可能是反应性的病变,和异型增生很相似,这时很难确定有无异型增生,此时最好的诊断是IND,建议治疗后再取材送检(6个月以内)。
  偶尔的,除了腺瘤样的非典型增生,结肠粘膜通常显示不寻常的细胞和组织的改变,包括“营养不良”的杯状细胞和锯齿状改变,前者包括显示为杯状细胞粘液滴移位到核下,锯齿状改变似锯齿状息肉,看到这两种变化都应该进一步连续切片,因为有时传统的异型增生会在这些隐窝的基底部发现。
  免疫组化有时可以帮助判断非典型性,比如弥漫阳性的CK7、p53的表达,ki-67上移到隐窝中上部,但是最重要的还是HE。
  7、在因梗阻进行肠切除及狭窄成形术的病人中进行术中腺癌的的评估
  特别是在狭窄成形术的病人中,建议在狭窄处进行活检送术中冰冻或者术后石蜡排除肿瘤。
  未完待续...
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