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2017版WHO涎腺肿瘤分类解读

2018-05-22  来源:中华病理学杂志  作者:魏建国, 王强, 刘勇, 等  编辑:hangminzheng
与第3版WHO《头颈部肿瘤病理学和遗传学分类》相比,2017年第4版WHO涎腺肿瘤部分最大的变化增加了一些新的肿瘤实体,包括(乳腺样)分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma,MASC)、硬化性多囊性腺病(sclerosing polycystic adenosis,SPA)和闰管增生(intercalated duct hyperplasia)[1]。分泌性癌主要是在对腺泡细胞癌或涎腺其他非特指腺癌的免疫组织化学和分子研究中,进一步独立出来的一种新的肿瘤实体亚型,由于与乳腺分泌性癌具有相似的组织形态学、免疫表型和分子遗传学特征而得名,特征性的具有t(12;15)(p13;q25)染色体易位,导致ETV6-NTRK3基因融合[2]。SPA极易被误诊为低级别涎腺癌,以往认为是一种炎性病变引起的反应性病变,目前的克隆性研究发现,可能是一种真正的肿瘤性病变[3]。另外一些肿瘤由于具有相似的组织形态学和临床生物学行为,对其进行了重新归类,例如低度恶性筛状囊腺癌被重新命名归类为低级别导管内癌;由于一些涎腺肿瘤具有宽泛的形态学谱系,且不同病理医师对其形态学分级(低级别或高级别)的可重复性差,一些肿瘤的命名中去除了其分级情况,例如第3版中的多形性低度恶性腺癌被更名为多形性腺癌。对于目前文献报道的发生于舌或其他小涎腺部位的筛状腺癌,是否应被归类为独立的肿瘤实体仍然存在很大的争议[1]
一、新增的疾病
1.MASC:

是新近描述的一种新的涎腺肿瘤实体。2010年由Skálová等[4]首次报道,是在对腺泡细胞癌或涎腺其他非特指腺癌的研究中,进一步独立出来的一种新的肿瘤实体亚型,因与乳腺分泌性癌具有相似的组织形态学、免疫表型和分子遗传学特征而得名,特征性的具有t(12;15)(p13;q25)染色体易位,导致ETV6-NTRK3基因融合。根据肿瘤命名的基本原则,新版WHO正式将这一肿瘤实体简化并命名为分泌性癌。分泌性癌与腺泡细胞癌极其相似,但又不完全相同。涎腺分泌性癌发病年龄广泛,成人多发,儿童亦可发病,年龄13~77岁,平均年龄47岁,无明显性别差异[5,6,7]。组织学上分泌性癌与腺泡细胞癌几乎具有相同的生长模式,包括实性/分叶状、微囊(图1A)、管状(图1B)、乳头-囊状(图1C)或筛状等结构,乳头状-囊性结构在真正的腺泡细胞癌中比较少见,而在分泌性癌中比较多见;另外分泌性癌中肿瘤细胞通常含多泡状嗜酸性胞质,伴腔内或胞质内黏液,但缺乏嗜碱性的胞质内酶原颗粒,部分管腔结构中嗜酸性分泌物存在,类甲状腺滤泡样结构形成(图1D);两者经抗淀粉酶处理后过碘酸雪夫染色(PAS)均可阳性,然而其染色模式不同,腺泡细胞癌呈颗粒状表达,而分泌性癌呈球状,提示胞质内黏液。免疫组织化学分泌性癌表达mammaglobin和S-100蛋白,通常不表达DOG1,而腺泡细胞癌与之相反[8]。多数分泌性癌是一种低度恶性的涎腺型肿瘤,预后相对较好,但具有侵袭的潜能,比腺泡细胞癌具有稍高的淋巴结转移率。预后主要与疾病分期、是否高级别转化、瘤体大小等相关。


图1

涎腺分泌性癌的形态学特征 HE;肿瘤形成实性/微囊(图A中倍放大)、管状(图B中倍放大)、乳头-囊状(图C低倍放大)或类甲状腺滤泡样结构(图D中倍放大)
图2
涎腺硬化性多囊性腺病的形态学特征 HE;图A示硬化性间质背景中散在分布大小不一的腺泡、导管或囊性扩张的腺体,小叶状结构依稀可见 低倍放大;图B示硬化背景中小管状或条索状排列的细胞巢 中倍放大;图C示导管上皮呈不同程度增生,形成实性细胞巢或筛状结构,衬里细胞嗜酸性或泡沫状,伴上皮轻度异型增生 中倍放大
图3
腺样囊性癌高级别转化的形态学特征 HE;图A示低级别形态的腺样囊性癌与高级别癌相互毗邻,二者截然相反 中倍放大;图B示高级别区域形成实性结构,细胞多形性、核仁显著、胞质丰富,易见核分裂象及坏死 中倍放大
图4
涎腺导管内癌的形态学特征 HE;由大小不等的囊或导管内上皮细胞增生构成(图A低倍放大);囊内及导管内增生的细胞呈实性(图B中倍放大)、微乳头状(图C中倍放大)

2.SPA:

由Smith等[9]于1996年首次报道,目前国内外共报道100余例,最初被认为是一种炎性病变引起的反应性瘤样增生性病变,随着病例数的不断增多,研究地不断深入,部分病例导管上皮有轻度异型增生至低级别导管原位癌改变,新近的研究提示其克隆性增生本质,表明SPA是一种具有低度恶性潜能的涎腺型肿瘤[3,10]。新版涎腺肿瘤部分正式将该疾病收录,在"涎腺其他上皮性病变"中进行了描述。SPA发病年龄宽泛,范围9~84岁,平均年龄40岁,女性略多见,好发于腮腺部位,小涎腺亦可发生[10,11]。组织学上因与乳腺的纤维囊性乳腺病和硬化性腺病相似而得名。典型的HE形态学特点是边界清楚,大量增生的硬化性间质背景中散在分布大小不一的腺泡、导管或囊性扩张的腺体(图2A图2B),衬里上皮呈大汗腺样细胞或具有组织细胞特征的分泌性细胞,腺泡内出现异常分化的嗜酸性酶原颗粒,是提示本病的重要形态学线索;部分衬里细胞扁平、立方状、泡沫样细胞或嗜酸性细胞,与乳腺纤维囊性病非常相似,导管上皮可呈不同程度增生,部分病例可形成实性细胞巢或筛状结构,可伴上皮的轻度异型增生至导管原位癌改变(图2C)。免疫组织化学导管细胞和腺泡细胞均表达细胞角蛋白(CK),不同程度的表达上皮细胞膜抗原(EMA)和S-100蛋白,不表达癌胚抗原(CEA)、p53和HER2;腺泡细胞亦可表达GCDFP-15;导管周有完整的肌上皮细胞存在,表达平滑肌肌动蛋白(SMA)、calponin和p63;一些病例导管细胞可能不同程度的表达雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)[12]。SPA复发率高达11%,很可能与病变的多结节性生长或外科手术切除不彻底有关。SPA导管内上皮增生可以伴轻度异型增生至低级别导管内癌,然而目前仅1例涎腺导管癌起源于复发性SPA的报道[13]。Skálová等[14]在对6例SPA的X染色体失活模式研究中发现SPA的克隆性增生本质,提示其可能是一种真正的肿瘤实体,应归类到肿瘤性分类中描述更加合适。因此有学者建议将"硬化性多囊性腺病"命名为"硬化性多囊性腺瘤",似乎更加能够反映其低度恶性肿瘤的本质属性。

3.闰管增生:

可能与其他涎腺型肿瘤密切相关而受许多学者关注,被认为是一些肿瘤的前驱病变,例如基底细胞腺瘤或上皮-肌上皮癌。闰管增生通常发生在腮腺,一般来说直径不超过1.0 cm。常偶然发现,仅罕见情况下出现肿块[15]。新版WHO推荐对闰管增生性病变进行进一步的分类。界限清楚/包膜完整的结节性病变推荐使用"闰管腺瘤",而闰管增生专指那些无包膜的、保留小叶状结构的膨胀性生长的病变。结节性嗜酸细胞增生是具有特殊形态学特征的实体,新版WHO同样对其做了简要描述。结节性嗜酸细胞增生仅发生在腮腺,发病高峰年龄50~60岁。无包膜,呈多结节状生长,形成实性或管梁状结构,由嗜酸性细胞组成,偶尔会伴显著的透明细胞变。界限清楚/包膜完整的嗜酸细胞结节性病变推荐使用"嗜酸细胞瘤"[1]

二、涎腺肿瘤的高级别转化

2017年新版WHO涎腺肿瘤部分增加了高级别转化这一概念,亦称去分化,指传统型低级别涎腺癌失去原有的形态学特征,转化为多形性高级别癌,组织学上低级别和高级别癌相互毗邻,二者截然相反(图3A),高级别癌通常为差分化腺癌或未分化癌[16]。识别高级别转化的形态学,主要在于其侵袭的生物学行为与临床处理上的差别。腺样囊性癌、腺泡细胞癌、分泌性癌、多形性腺癌(PAC)和上皮-肌上皮癌均可发生高级别转化。

与传统的低级别涎腺癌相比,伴高级别转化的涎腺癌具有更强的侵袭性生物学行为。腺泡细胞癌、分泌性癌和PAC属于单表型/单相型肿瘤,而腺样囊性癌和上皮-肌上皮癌是双表型肿瘤。伴高级别转化的腺样囊性癌目前研究发现导管成分可形成实性、筛状等高级别的腺癌,考虑到与非特指腺癌或高级别筛状腺癌形态上的重叠,在诊断高级别转化的涎腺癌时,一定要通过多处取材,找到低级别涎腺癌的形态学过渡,或者通过分子遗传学证实,比如伴高级别转化的分泌性癌具有ETV6-NTRK3基因融合。高级别区域具有高级别细胞形态学(细胞间变、多形性核、核仁显著、胞质丰富,核分裂象及坏死常见);实性或筛状结构(图3B);和低级别区域相比,高级别区域具有明显的高Ki-67阳性指数和p53的高表达率,多数病例甚至出现HER2过表达或扩增,对于诊断高级别转化具有重要的提示价值。

三、多形性腺癌

多形性低度恶性腺癌(polymorphous low-grade adenocarcinoma,PLGA)被重新更名为PAC,这也是第4版WHO涎腺肿瘤分类中最有争议的地方,与前者相比,PAC不仅具有组织形态的多样性,更重要的是涵盖了更广泛的细胞核级特征,从低级别核到高级别核。以往认识的PLGA是一种具有多样生长模式、具有浸润性生长特征的涎腺型肿瘤,但细胞形态较温和,几乎均为低级别核,其生长模式和间质特征与腺样囊性癌极其相似,但与腺样囊性癌不同的是,PLGA具有惰性的生物学行为[17]

PAC绝大多数发生在小唾液腺位点,上腭是最常见的发生部位,高峰发病年龄50岁,男女比为1∶2。组织形态学上,呈浸润性生长,瘤细胞排列成管状、条索状、束状、乳头状、筛状或实性结构;最具特征性的提示线索是瘤细胞旋涡状或靶环样排列,常见神经累犯;瘤细胞形态单一,具有终末导管表型,弥漫强阳性表达S-100蛋白,但缺乏显著的基底细胞或肌上皮成分;有时免疫组织化学表达p63会给诊断带来一定的困惑,但其表达模式并非具有双向分化的模式特征,且肌上皮特异性标志物ΔNp63抗体(p40)阴性。PAC局部复发率可达33%,区域淋巴结转移率约15%,远处转移或因病致死的患者非常罕见,但具有乳头状结构的PAC可能具有更强的区域淋巴结或远处转移的潜能[18]。目前绝大多数PLGA或PAC均为低度恶性的生物学行为,因此去掉低度恶性是否合适,仍然是值得我们思考并进一步研究的地方。

最初发生在舌部位具有筛状结构和甲状腺乳头状癌样核特征的肿瘤命名为舌部筛状腺癌,随后推荐采用小唾液腺筛状腺癌(CAMSG)[19]。CAMSG形态学显示可能具有更强的侵袭与转移能力。这也是与PAC诊断上最易混淆的。将CAMSG从PAC独立出来列为一个新的肿瘤实体的主要原因就在于其形态学上以乳头状/肾小球样或筛状结构为主,且独特的细胞核特征和更具侵袭性的生物学行为。另外分子研究表明,80%的CAMSG具有PRKD1-3基因重排,包括ARID1-APRKD1和DDX3X-PRKD1基因融合,而经典型PAC中却不到10%。绝大多数经典型PAC存在PRKD1 E710D突变,仅不到10%的CAMSG存在该突变[20]。由于病例数有限,两者在形态学、分子遗传学和生物学行为均有重叠之处,是否属于两个不同的肿瘤实体或同一肿瘤家族两种不同亚型仍然有很大的争议。

四、对一些少见肿瘤的重新认识
1.导管内癌:

新版分类中将低度恶性筛状囊腺癌(又称低级别涎腺导管癌或涎腺导管原位癌)统一命名为导管内癌,按照细胞的异型性程度分低级别和高级别[1]。低级别导管内癌主要发生在腮腺部位,罕见发生在其他小涎腺位点,形态学上与乳腺的不典型导管增生至低级别导管原位癌相似,主要由大小不等的囊或导管内上皮细胞增生构成(图4A),囊内及导管内增生的细胞呈实性(图4B)、微乳头状(图4C)或筛状生长模式;瘤细胞形态单一,圆形或卵圆形,间隔均匀,细胞核圆,胞质嗜酸性。个别病例可出现局灶浸润,但整体来说,低级别导管内癌是一种非浸润性肿瘤,完全切除后不复发。瘤细胞巢周围有一层肌上皮细胞围绕,免疫组织化学示巢周细胞表达p63、Calponin或SMA等肌上皮标志物[21]。低级别导管内癌和高级别导管内癌在生物学上是明显不同的。免疫组织化学低级别导管内癌表达S-100蛋白,通常不表达AR;而高级别导管内癌与涎腺导管癌有相似的免疫表型和大汗腺分化特征,免疫组织化学通常AR阳性,而S-100蛋白阴性[22]。实际工作中对于高级别导管内癌的诊断一定要慎重,一定建立在充分取材与仔细观察切片的基础上,排除浸润的可能性。一旦存在浸润,做出导管癌的诊断是最明智的选择,而非高级别导管内癌伴浸润。

2.转移性多形性腺瘤(metastasizing pleomorphic adenoma,MPA):

MPA被定义为"组织学上良性的多形性腺瘤(PA)不明原因地发生局部或远处转移",第3版WHO分类中MPA生物学行为编码"/1",归入交界性或生物学行为不明的肿瘤。随着病例数的不断增加和研究地不断深入,发现MPA可能发生在PA的多次复发之后,最常见的转移部位是骨(45%),其次是头颈部(43%)、肺(36%),淋巴结、鼻旁窦、中枢神经系统、肾、肝脏或者皮肤等,并且高达40%的患者最终死于疾病[23]。因MPA在组织学上没有任何恶性证据,与涎腺PA的组织学表现相似,且两者在组织形态上无法鉴别,第4版WHO分类中将MPA归入良性PA子类范畴来描述。尽管新版WHO分类对MPA分类做了这样的更改,然而考虑到其生物学行为的侵袭性,提醒各位病理医师应谨慎对待这一更新。PA于10年内出现转移的患者比10年后出现转移的患者预后差,并且出现多灶转移的患者预后较差。总之,MPA是一种罕见的肿瘤,尽管临床进展较慢,其组织学表现与原发PA表现相似,没有恶性证据,但具有致死潜能,因此,临床病理医师必须对MPA的患者引起高度重视。

3.癌在多形性腺瘤中(carcinoma ex pleomorphic adenoma,CAxPA):

其代表一种起源于多形性腺瘤的恶性肿瘤。占所有涎腺癌的12%,发病高峰年龄60~70岁。新版WHO明确指出,CAxPA不应该作为一个单独的诊断,而应该在病理报告中明确指出癌的类型与比例,因其与生物学行为密切相关。绝大多数为导管癌,其余少见类型包括肌上皮癌、上皮-肌上皮癌等。根据浸润包膜或邻近组织的范围和程度,CAxPA进一步分为:非浸润型、微浸润型和广泛浸润型。非浸润型CAxPA是指在PA中发生了原位癌,未浸润包膜或周边正常组织。新版分类中没有明确指出微浸润的界定标准,其临界值需要进一步的研究确定。最初对于微浸润的临界值严格定义应该小于1.5 mm。但也有研究指出4~6 mm的临界值对预后仍然具有相关性[24]。因此在实际工作中,对于肿瘤体积较大的PA来说,应该在广泛取材的基础上做出明确诊断,避免漏诊PA中存在的恶性成分,在明确存在恶性成分时,应该全部取材肿瘤与包膜或周边的组织,以便于更加充分观察肿瘤的浸润情况,从而指导临床进一步治疗和判断其预后。

五、软组织肿瘤

最常见的软组织肿瘤是发生在婴儿腮腺部位的血管瘤。新版WHO涎腺软组织肿瘤部分新增了结节性筋膜炎和脂肪瘤。结节性筋膜炎比较罕见,多累及腮腺浅叶,好发于年轻成人,发病高峰年龄30~40岁,病程短,通常为1个月左右,肿块迅速增大。组织形态学与发生在其他部位的结节性筋膜炎类似。结节性筋膜炎具有惰性的生物学行为,病变有可能自发消退,目前多数学者认为是一种肿瘤性病变,多数具有USP6基因融合[25]。必须要与其他梭形细胞肉瘤、富于梭形细胞的肌上皮肿瘤或孤立性纤维性肿瘤鉴别。脂肪瘤占涎腺肿瘤的不到0.5%,极其罕见,任何年龄均可发病,成年人多发,年龄范围7~89岁,平均53岁,通常发生在腮腺部位,瘤体通常较小,平均直径3.3 cm,如果肿瘤内含导管成分,被称之为腺脂肪瘤,嗜酸细胞性脂肪腺瘤可能是腺脂肪瘤中一种特殊形态学亚型,前者以脂肪成分为主,混杂少许正常涎腺组织或囊性扩张的导管散在其中,而后者以嗜酸性上皮成分为主,混杂多数不等的脂肪成分[26]

六、分子遗传学改变

与第3版涎腺肿瘤部分相比,第4版增加并丰富了肿瘤遗传学的改变。比如约50%的CAxPA有12q15染色体扩增,导致MDM2或TP53突变,或8q12、12q13-15染色体易位,导致PLAG1或HMGA2融合,这与PA的分子遗传学相似。55%的涎腺导管癌存在TP53突变,20%存在PIK3CA突变,40%有17q21.1染色体扩增,导致ERBB2扩增。分子遗传学改变目前对于肿瘤的诊断、预后判断或治疗并非常规病理诊断必需的,然而一些肿瘤如果出现了特殊的基因融合,对于辅助确诊肿瘤有非常重要的参考价值,例如建立在形态学的基础上,如果出现EWSR1-ATF1基因融合,对于玻璃样变透明细胞癌的诊断有重要的参考价值;出现ETV6-NTRK3基因融合,能够确诊分泌性癌。随着二代测序的应用,越来越多的分子遗传学改变,在今后的诊断与鉴别诊断中会日益重要。

 
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