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中国专家共识│淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗

2017-11-10  来源:中国实用内科杂志    编辑:Tina

恶性淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万,每年我国大约有10万例新发恶性淋巴瘤患者,且每年仍以较高的速度递增。随着恶性淋巴瘤的治疗及研究进展,免疫化疗已使大部分B细胞淋巴瘤得到了最好的治疗,部分患者获得了治愈。随着靶向治疗和免疫化疗治疗的进展,恶性淋巴瘤已成为可以治愈的恶性肿瘤,但合并症也在增多。由于我国是乙型肝炎发病大国,而免疫化疗可引发肝炎病毒(HBV)激活,使不少可以治愈的恶性淋巴瘤发生了爆发性肝炎和肝坏死而导致死亡,严重影响了患者的治愈率和长期生存。

一、流行病学

1. HBV感染的流行病学

我国是HBV感染的高发国家,2006年的一项针对中国大陆人群流行病学调查显示,普通人群成人HBsAg阳性率高达7.18%,而15岁以下儿童为2%,5岁以下儿童为0.96%,因此,我国现有慢性HBV感染患者约为9300万人,慢性乙型肝炎患者约为2000万。

2. 淋巴瘤的流行病学

淋巴瘤是淋巴结和(或)结外淋巴组织的恶性肿瘤,通常分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。在我国,HL占淋巴瘤的比例接近10%,按照病理类型又分为结节性富含淋巴细胞型和经典型,后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型;而NHL约占淋巴瘤的90%,这一比例明显地高于欧美国家。NHL根据自然病程可归纳为高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤3种类型;又根据不同的淋巴细胞起源,分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤等。

淋巴瘤属于全球性疾病,在我国2012年全国流行病学调查显示,淋巴瘤的发病率为6.68/10万,居常见恶性肿瘤的第8位;然而,我国城市地区的淋巴瘤发病率上升趋势较为明显,可能与城市地区人口密集、不良生活习惯及环境污染等有关。

淋巴瘤的治疗方法主要包括免疫治疗、化疗、放疗和造血干细胞移植等,随着首个单抗类靶向药物利妥昔单抗(Rituximab)的问世,侵袭性淋巴瘤的治愈率得到较大幅度提高,惰性B细胞淋巴瘤患者的生存质量和生存时间也获得较大改善,单抗联合CHOP类方案几乎成为所有B细胞淋巴瘤的标准治疗选择,免疫化疗以其出众的治疗效果和良好的耐受性被视为最佳的一线标准治疗方案。

3. 淋巴瘤合并HBV的感染情况

HBV感染与B细胞性NHL的发生存在着一定的因果关系,可能是B细胞性NHL发生、发展的促进因素或致病因素。研究显示,HBV感染者中NHL的发生率要比普通人高2~3倍,而NHL患者的HBV感染率也明显高于普通人群。在我国,普通人群HBsAg阳性率为7.18%,而NHL患者高达23.5%。HBV感染与淋巴瘤的预后也有着密切关系。

合并HBV感染的NHL患者发展至Ⅲ~Ⅳ期的比例明显增多,同时HBV持续复制能够降低淋巴瘤患者免疫化疗的疗效;而针对淋巴瘤的免疫化疗可进一步激活HBV复制,使得上述过程进入恶性循环。

已有研究表明NHL患者化疗后HBV再激活率为20%~70%,特别是使用了CD20单克隆抗体的患者;利妥昔单抗可消耗B细胞,抑制B细胞功能,单用或者联合利妥昔单抗治疗后患者HBV再激活发生率明显上升,可高达70%,所造成的病死率为13%。因此,在利妥昔单抗的药物说明书中已经特别补充了有关警示。

从2010年版起,《美国国立综合癌症网络(NCCN)非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》就专门增加了“利妥昔单抗应用HBV病毒再激活预防及治疗”章节,建议对于HBsAg阳性和抗-HBc阳性的患者,接受利妥昔单抗和化疗时,应预防性使用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗,以降低因HBV再激活所引发的死亡,延长生存期而获得临床治愈。

对于合并HBV感染的NHL患者,治疗前必须充分了解HBV存在状态,并酌情给予积极的抗病毒预防和治疗,这对于保障NHL免疫化疗的顺利实施、提高疗效和改善预后有着十分重要的意义。

二、HBV再激活的定义、机制和危险因素

1. HBV再激活的定义

目前,对于HBV再激活的标准尚不统一,主要是针对以下4种人群:(1)HBsAg携带者,即HBeAg阴性,HBV DNA不可测;(2)隐匿性乙型肝炎,即乙型肝炎血清免疫标志物阴性,血清或肝组织HBV DNA阳性;(3)血清HBsAg阴性,但抗HBc阳性者;(4)慢性HBV携带者,即处于免疫耐受期,HBV DNA活跃复制,而丙氨酸转氨酶(ALT)一直正常、肝脏组织没有炎症反应的HBV感染者。

本共识专家组建议,在上述人群中,如果出现以下情况之一,即可定义为HBV再激活:(1)在免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后,血清HBV DNA由不可测转为可测;(2)HBV DNA载量比基线水平升高10倍以上,如从103拷贝/mL升至104拷贝/mL;(3)以ALT升高为主要表现的肝脏炎症损伤加重,如ALT由正常变为异常,并可排除原发病、药物性肝损伤等其他原因导致的肝功能损害。

需要特别指出的是,在某些情况下,虽然患者的HBsAg阴性或HBV DNA不可测,但是由于肝脏细胞核中长期存在HBV复制模板———HBV闭合、共价和环状DNA(HBVcccDNA),不易被清除,往往成为HBV再激活的主要根源。

对于免疫化疗前就有ALT异常,肝脏组织炎症反应明显,或进展期肝病的患者,当归属于活动性慢性乙型肝炎,应积极抗HBV治疗,不纳入HBV再激活的范畴。

2. HBV再激活的发生机制

淋巴瘤患者接受免疫化疗导致HBV再激活的机制尚不完全清楚。再激活意味着HBV从“潜伏感染”状态进入活跃复制状态;也可以理解为HBV从低水平复制变为高水平复制。显而易见,再激活的原因是使用免疫抑制剂和化疗药物之后,机体对HBV的免疫控制被破坏,作为HBV复制模版的肝细胞核内HBV cccDNA重新开始转录,产生病毒颗粒并释放入血。

通过研究已发现HBV再激活可分为2个时相,第一时相是在大量应用免疫抑制剂和化疗药物之时或之后不久,体内的免疫系统处于抑制状态,特别是T细胞功能被抑制,此时HBV的复制被激活、受感染的肝细胞增多,主要表现为血清中可以检测出HBVDNA或载量增加、HBeAg复阳;在此阶段,患者的ALT水平正常,或仅轻度异常。第二时相是在停止使用免疫抑制剂和化疗药物之后,自身免疫功能恢复,机体的免疫细胞识别并攻击HBV感染肝细胞,导致肝细胞坏死和炎症反应。临床上可以出现3种情况:(1)类似于急性肝炎的表现,HBV再度被抑制,肝脏组织很快得到修复;(2)表现为慢性乙型肝炎;(3)发展为肝衰竭。第三种情况属于严重肝病,是淋巴瘤免疫化疗后预后不良和病死率增加的重要原因(图1)。

3. HBV再激活的危险因素(图2)

(1)病毒和血清学情况

免疫化疗前HBVDNA水平是HBV再激活非常重要的因素,病毒载量越高,发生再激活的风险越大。另外,患者乙型肝炎血清免疫学指标的情况不同,接受相同免疫化疗后HBV再激活的危险性也不同。一项接受全身传统化疗的研究表明:HBsAg携带者危险性最高,HBV再激活的发生率为24%~53%而HBsAg阴性、抗-HBc阳性和(或)抗-HBs阳性患者化疗后再激活率只有1%~2.7%。

(2)免疫抑制程度

大多数免疫抑制剂和化疗药物都有促使HBV再激活的可能。在传统的细胞毒性化疗药物中,环磷酰胺、长春新碱和蒽环类药物联合化疗容易导致已有HBV感染的淋巴瘤患者体内的HBV再激活。糖皮质激素可以明显增加HBV再激活的风险,研究表明含糖皮质激素化疗组的HBV再激活发生率是73%,明显高于不含糖皮质激素化疗组(38%)。另外,抗CD20单克隆抗体(如利妥昔单抗)已广泛用于治疗B细胞NHL和免疫系统疾病,无论是单药应用还是联合使用,均可引起强烈的免疫抑制并导致HBV再激活。Meta分

析显示,淋巴瘤患者使用利妥昔单抗组与未使用组相比,其HBV再激活发生率要高出3.65倍。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,利妥昔单抗联合糖皮质激素的方案,可使其HBV再激活发生率由1.0%~2.7%显著升高至12.2%~23.8%。

(3)造血干细胞移植

研究表明,HBV再激活的危险性在进行了造血干细胞移植或器官移植的淋巴瘤患者中最高。

总之,在临床上应该高度重视淋巴瘤免疫化疗后HBV再激活及其主要危险因素,包括化疗前高HBVDNA水平、HBsAg或抗-HBc阳性、使用糖皮质激素、单克隆抗体(如利妥昔单抗)及开展造血干细胞移植等。

三、实验室和临床监测

对于所有计划进行免疫化疗的淋巴瘤患者,必须检查HBV标志物,包括乙型肝炎血清免疫学标志物(俗称乙型肝炎五项或“两对半”)和HBV DNA。

1. 乙型肝炎血清免疫学标志物检测

乙型肝炎血清免疫学标志物,包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc(表1)。

2. HBV DNA检测

HBV DNA定量检测可以反映HBV复制水平,主要用于判断病情和评估抗病毒疗效。HBV DNA定量检测方法,提倡使用实时荧光定量PCR法等先进方法,同时,不同的检测试剂其HBV DNA的可检测下限不尽相同(表2),因此,检测试剂也应尽可能使用高灵敏度的。建议在同一地区或相同医疗机构,采用敏感度和检测线性范围一致的检测试剂盒,且不宜对同一患者采用不同来源的试剂盒,以保证监测结果的一致性。HBV DNA的检测值可以用IU/mL或拷贝/mL表示,1IU/mL相当于5.6拷贝/mL。

四、HBV再激活的预防和治疗

1. 预防性抗病毒治疗的选择

计划进行免疫化疗的淋巴瘤患者,应根据乙型肝炎血清免疫学标志物检查和HBV DNA检测情况,决定预防性抗病毒治疗的方式。

(1)HBsAg阳性患者

HBsAg阳性的淋巴瘤患者进行免疫化疗后,具有HBV再激活高风险,建议在进行免疫化疗前、化疗中和化疗后均应对乙型肝炎血清免疫学标志物、HBV DNA载量和肝脏生化学进行常规监测,且无论其HBV DNA是否可以检测到,都需要进行预防性抗病毒治疗。

(2)HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者

此类淋巴瘤患者在接受含糖皮质激素和利妥昔单抗的化疗方案时,仍有较高HBV再激活的风险,需要进行预防性抗病毒治疗。

(3)HBsAg阴性、抗-HBc阴性患者

此类淋巴瘤患者在进行免疫化疗后发生HBV再激活的风险较低,故不常规进行预防性抗病毒治疗。

2. 预防性抗病毒治疗用药、停药时机和监测

目前,对于需要预防性抗病毒治疗的淋巴瘤免疫化疗患者,抗病毒药物开始使用的时机和疗程尚不统一。但是,已有多项研究表明,应当至迟于化疗前1周开始使用抗病毒药物。抗病毒治疗的疗程与免疫抑制强度、抗病毒药物的耐药基因屏障、多种宿主

和病毒因素等有关。化疗前高病毒载量、HBeAg阳性以及化疗后巩固抗病毒治疗时间过短都是化疗后延迟性HBV再激活发生的危险因素。因此,在免疫化疗结束后,应根据患者的具体情况、乙型肝炎血清免疫学标志物检查和HBV DNA水平决定终止抗病毒药物治疗的时间。

(1)对于基线HBV DNA水平<104拷贝/mL(2000IU/mL)的患者,如果病情平稳,应持续抗病毒治疗至免疫化疗结束后6个月以上;

(2)对于基线HBV DNA>104拷贝/mL(2000IU/mL)的患者,其抗病毒药物使用的终止时间应当与肝病或感染病专科医师共同商讨制定,或参照中国《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治疗终点。

在免疫化疗进行期间,应每个月检测HBV DNA定量;免疫化疗结束后,应继续密切随访,每3个月检测HBV DNA定量。

3. 药物选择

目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物,主要有两大类:α-干扰素和核苷(酸)类似物,其中,长期、大剂量使用α-干扰素,病毒应答率低,适应证较窄,费用较高,不良反应多且较严重,尤其是骨髓抑制比较明显,故不适用于淋巴瘤合并HBV感染者HBV再激活的预防和治疗。核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦。最新版的国内、外诊疗指南都积极推荐恩替卡韦和替诺福韦作为慢性乙型肝炎治疗的一线抗病毒药物,但是替诺福韦目前在我国所获得批准的适应证为艾滋病。

(1)拉米夫定(Lamivudine,LAM)是首个被批准用于治疗CHB的核苷(酸)类似物,可以控制免疫抑制期HBV再激活的发生,且免疫化疗前预防抗病毒治疗要优于延迟治疗。荟萃分析证实拉米夫定预防治疗可有效降低HBV再激活、肝炎复发、肝病相关病死率(相对危险度降低80%~96%)。2013年版《NCCN非霍奇金淋巴瘤诊疗临床实践指南》中已经明确提出要避免选用拉米夫定来预防淋巴瘤免疫化疗后的HBV再激活。由于拉米夫定长期治疗的耐药性(1年的累积耐药发生率为16%~24%,5年耐药发生率高达70%),以及继而导致的病毒学突变、肝炎发作甚至肝病失代偿,可能会导致免疫化疗终止,从而影响淋巴瘤的预后,因此,各国的慢性乙型肝炎处理指南已不再推荐拉米夫定为一线抗病毒药物。2013年版《NCCN非霍奇金淋巴瘤诊疗临床实践指南》中已经明确提出要避免选用拉米夫定来预防淋巴瘤免疫化疗后的HBV再激活。对于已经使用拉米夫定且出现耐药的情况,应请肝病或感染病专科医师会诊,参考《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》共同处理。

(2)恩替卡韦(EntecaviR,ETV)是具有强效抑制HBV复制和高耐药基因屏障特点的新一代核苷(酸)类似物,慢性乙型肝炎患者1年病毒完全应答率为67%~90%,6年耐药率仅为1.2%,已作为各国指南慢性乙型肝炎初始治疗推荐的一线用药。

如果发生了HBV再激活情况,研究提示恩替卡韦的疗效也优于拉米夫定。研究还发现,利妥昔单抗会引起患者严重的免疫功能延迟性抑制,有些患者停止药物后仍有延迟性的肝炎复发,部分患者(8例)半年内HBV再次激活。8例乙型肝炎复发患者中,7例处于淋巴瘤晚期(Ⅲ~Ⅳ)。因此,作者认为对于接受R-CHOP化疗的HBsAg阳性的DLBCL患者,采用恩替卡韦预防乙型肝炎复发和HBV再激活的效果优于拉米夫定;对于晚期患者,应考虑将恩替卡韦作为首选预防治疗药物。另外,国内外都有研究表明,长时间期使用恩替卡韦的平均每天总花费(包括并发症处理等)也较拉米夫定低。因此,本共识推荐:为了预防淋巴瘤免疫化疗所导致的HBV再激活,应该优先选择使用恩替卡韦。

(3)替诺福韦(TenofoviR,TDF)也是多家国内、外临床指南推荐的具有强效、低耐药特点的核苷(酸)类抗病毒药物,但是目前在我国尚未获得批准用于乙型肝炎;其预防和治疗淋巴瘤HBV再激活是否优于拉米夫定或能够达到恩替卡韦的效果,有待进一步研究。

(4)阿德福韦酯(AdefoviRDipivoxil)和替比夫定(Telbivudine)是目前已上市的核苷(酸)类抗病毒药物,两者也可用于预防和治疗免疫化疗后HBV再激活,但是尚缺乏预防HBV再激活的研究和高级别循证医学证据。同时,阿德福韦酯的抗病毒疗效较弱,且有潜在的肾毒性,应该慎用,也不适于长期预防性用药。替比夫定同样因耐药发生率较高,因此不推荐长期预防用药;此外,替比夫定治疗52周和104周发生3~4级肌酸激酶(CK)升高分别为7.5%和12.9%,需要密切监测CK的升高情况。

综上所述,根据多种核苷(酸)类抗病毒药物的特点和研究现状,本共识建议:应该优先选用强效、低耐药和循证医学证据充分的恩替卡韦用于预防淋巴瘤免疫化疗导致的HBV再激活;而替诺福韦在我国获得批准治疗乙型肝炎的适应证后,也可作为预防用药的优选。

4. 发生HBV再激活后的处理

在淋巴瘤免疫化疗过程中,一旦发生了HBV再激活,应当高度重视,及时请肝病和(或)感染专科医师会诊共同处理,特别要积极防止发生严重的肝损伤甚至肝衰竭。HBV再激活所导致的肝脏炎症坏死是疾病进展的主要病理学基础,因此,对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在使用核苷类药物预防和治疗的基础上应该适当选用抗炎保肝药物,如甘草酸制剂、水飞蓟制剂以及还原性谷胱甘肽等,有助于改善肝脏生化学指标。需要指出的是,抗炎保肝治疗只是HBV再激活综合治疗的一部份,不能替代抗病毒治疗,见表3、表4。

五、目前面临的问题

近年来,HBV再激活的问题已越来越多地受到血液科、肿瘤科、肝病和感染科医师的关注,但是仍然存在着一些问题没有解决。

(1)化疗或免疫抑制治疗后HBV再激活的机制尚不完全清楚。

(2)目前,尚缺乏能够有效预测延迟性HBV再激活的指标。

(3)符合指征的患者开始预防性抗病毒治疗的最佳时机,有待进一步研究。

(4)对于符合指征的患者进行预防性抗病毒治疗的疗程尚不明确。过早停药可能导致延迟的HBV再激活,再次使用抗病毒药物治疗可能有效,但是干预延迟可能导致严重的肝损伤甚至肝衰竭而威胁生命。

(5)患者停止预防性抗病毒治疗后的自然病史和转归尚不清楚,需要长期随访观察。

六、结语

淋巴瘤进行免疫化疗,尤其是使用分子靶向药物,如利妥昔单抗,由于其改变了机体的免疫功能状态,可以诱使HBV的再激活,导致爆发性肝炎,甚至引发肝衰竭,严重影响患者的治疗过程和生命。因此,对于合并HBV感染的淋巴瘤患者,在接受化疗或者免疫化疗之前,应充分了解HBV的存在状态,对于HBsAg和(或)HBcAb阳性的患者要给予充分重视,检测病毒载量(HBV DNA),HBV DNA可测的患者均应给予预防性抗病毒治疗,避免HBV再激活引起严重的临床后果。同时,早期预防性抗病毒治疗优于HBV再激活出现后的干预性治疗,能够确保免疫化疗安全顺利地进行,改善临床预后。

随着各种靶向药物的不断问世,淋巴瘤免疫化疗HBV再激活的问题越来越多地受到肿瘤科、血液科及肝病科、感染科医生的关注。但仍有很多问题存在争议和不确定性,需要更充分的循证医学依据和多学科合作。治疗过程中若遇到疑难问题,或者患者发生HBV再激活,应及时和肝病科、感染科医生沟通合作,提高淋巴瘤的整体治疗水平。归纳起来,本共识专家组一致建议(见图3):

(1)所有即将进行免疫抑制治疗和(或)免疫化疗的淋巴瘤患者,都必须进行肝功能检测和HBV标记物筛查,包括乙型肝炎免疫学标志物(两对半)和HBV DNA检查。

(2)对于HBsAg阳性的患者,无论其HBV DNA是否可测,都应该接受预防性抗病毒治疗,且至迟应在免疫化疗前1周开始。

(3)对于抗-HBc阳性/HBsAg阴性/抗-HBs阴性/HBV DNA不可测患者,治疗方案中使用HBV再激活高风险的药物时,如糖皮质激素和(或)利妥昔单抗以及蒽环类化疗药等,需要预防性抗病毒治疗;并持续监测乙型肝炎血清免疫学标志物、HBV DNA和肝脏生化学指标。

(4)早期的预防性抗病毒治疗的效果明显优于HBV再激活出现后的干预治疗。免疫化疗期间,需每月检测HBV DNA定量,如果病情平稳,此后应每3个月检测HBV DNA定量。

(5)预防性抗病毒治疗时,应优先选用抑制HBV作用强、作用迅速且耐药率低的核苷(酸)类似物,目前推荐使用恩替卡韦及替诺福韦,尤其是对于免疫化疗前病毒载量高且预计抗病毒时间较长患者。

(6)预防性抗病毒治疗的疗程,建议不少于12个月,至少也应达到免疫化疗结束后6个月以上。应该根据免疫化疗前、后HBV DNA水平、免疫化疗方案以及患者的具体情况等,确定个体化的预防性抗病毒治疗疗程。若化疗前HBV DNA水平>104拷贝/mL(2000IU/mL),为了避免病毒延迟再激活发生,应根据肝病和感染病专科医师的建议进行预处理;或参考中华医学会肝病学分会及感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治疗终点。

(7)如果患者已经发生HBV再激活,应及时与肝病和(或)感染病专科医师取得联系,积极合作,共同处理。

来源:中国实用内科杂志,作者:马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所

原标题《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》

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