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核糖体DNA,这个被忽视的部分与癌症有何关联?

2017-09-13  来源:生物通    编辑:陌莉花开
导读
尽管RNA是核糖体中核心的结构和功能组分,但人们却几乎不了解编码它们的核糖体DNA(rDNA)。人类有两种rDNA基因,分别是5S和45S。45S rDNA编码单个转录本,被加工成28S、18S和5 8S rRNA。它以多个拷
尽管RNA是核糖体中核心的结构和功能组分,但人们却几乎不了解编码它们的核糖体DNA(rDNA)。人类有两种rDNA基因,分别是5S和45S。45S rDNA编码单个转录本,被加工成28S、18S和5.8S rRNA。它以多个拷贝存在于五条染色体上,而5S rDNA则位于1号染色体上。

不过,研究发现,只有大约一半的45S重复被转录,且不同个体之间表现出相当大的拷贝数变化(CNV)。之前的基因组测序研究忽略了这些变化及其对人类疾病中的潜在意义。如今,Stowers医学研究所的Jennifer Gerton和哈佛大学的Bernardo Lemos鉴定出肿瘤细胞中rDNA的明显变化。

从模式生物到人类

几年前,Lemos等人研究了果蝇中的rDNA CNV。“在果蝇中,我们发现了与rDNA的拷贝数缺失相关的基因表达变化,以及其他表型后果,”Lemos说。

这一结果激发了Gerton的兴趣,她开始研究rDNA CNV与癌症之间的关系。她的团队首先证实,她们能利用微滴式数字PCR(ddPCR)来精确测定不同小鼠组织中的rDNA拷贝数,并将结果与Lemos观察到的变化进行比较,确认这种方法能灵敏地检测不同组织的拷贝数变化。

接着,她们分析了162名个体的肿瘤-正常对的全基因组序列(WGS)数据,这些个体代表8种不同的癌症类型,以及143个健康个体的WGS数据。尽管正常组织的45S rDNA重复数量有所不同,但在8种癌症中,3种癌症(骨肉瘤、淋巴瘤和食管腺癌)的45S rDNA重复明显减少。

在一个类似的研究中,Lemos的研究小组分析了721个肿瘤和225个癌旁正常组织的WGS数据,这代表6种癌症类型。尽管五种癌症的45S rDNA拷贝数都略有减少,但四种癌症的5S rDNA明显增加,其中肺腺癌的45S减少和5S增加幅度最大。他们将5S rDNA的增加归因于内部染色体的重复和基因本身的局部扩增。

尚未解决的问题

那么,问题来了,45S rDNA拷贝数的减少与肿瘤形成之间有什么关系呢?Gerton小组研究了rDNA损失与mTOR之间的关系,大家都知道mTOR是一种重要的激酶。她们观察到,Pten突变小鼠中造血干细胞的45S rDNA拷贝数减少,Pten是mTOR的阴性调节因子,其功能丧失常常发生在许多癌症中。与相同小鼠的正常组织相比,Gerton及其同事指出,Pten突变细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。

与此同时,Lemos及其同事研究了其他基因的突变对rDNA的影响。他们发现,在约一半的癌症类型中,TP53编码基因的突变与45S 拷贝数的下降存在关联,众所周知,TP53在细胞增殖和DNA修复中发挥作用。

至于rDNA与PTEN、TP53等蛋白如何相互作用,目前仍然是个未知数。“我的保守假说是rDNA改变不是肿瘤发生的原因。”Gerton说。可能还有其他序列的减少,而那些细胞表现出竞争性的生长优势。

Gerton的小组认为,癌细胞的DNA复制压力使它倾向于选择较低的拷贝数,这样基因组更容易复制。基于这些结果,Gerton认为rDNA也许有一天会作为诊断标志物,让医生能够靶向肿瘤细胞。当然,癌症是一种复杂而狡猾的疾病,目前的研究也许只是万里长征中的一小步。



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