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诺华和吉利德:CAR-T商业化的冰火之路

2019-01-22  来源:MedTrend医趋势    编辑:陌莉花开
导读
2017年,诺华和吉利德两种CAR-T产品的先后获批,将一些原本无法治愈的、存活率通常以周至月为单位的血癌患者从死亡边缘拉了回来。行业轰动!
2017年,诺华和吉利德两种CAR-T产品的先后获批,将一些原本无法治愈的、存活率通常以周至月为单位的血癌患者从死亡边缘拉了回来。行业轰动!

* CAR-T是嵌合抗原受体T细胞的缩写,通过基因编程使这些T细胞能够寻找肿瘤上的特定蛋白质,进而杀死肿瘤细胞。

然而,当两种产品走出谨慎、严格控制的临床研究,走入更为复杂多样的商用道路,它们以及其所属企业,正走向两条截然不同的道路。







▲诺华&吉利德CAR-T产品对比

CAR-T上市后的分化道路

2017年8月,诺华的Kymriah率先被批准用于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL),这是一种罕见的血癌。诺华的管理层当时说,预计每年有600名符合条件的患者。

2018年5月,Kymriah获批用于患非霍奇金淋巴瘤(NHL)概率较高的成人。

2017年10月,吉利德的Yescarta被批准用于几种类型的成人NHL。

当然,只有在化疗和骨髓移植等其他治疗手段用尽或被排除的情况下,这两种产品才能使用。

这两种细胞疗法的价格都相当高:

诺华Kymriah:一次性收费为47.5万美元,如果一个月后不起作用,可以退款;

用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)时,则一次性收费为37.3万美元,不退款。

吉利德Yescarta:定价为37.3万美元,不退款。

也就是说,针对共同的适应症NHL,两种产品的定价是一致的。

理论上讲,诺华的Kymriah先获批,且有两种适应症,在营收上应该是妥妥的碾压吉利德Yescarta才是。然而,现实让人大跌眼镜!

2018年前三个季度,

吉利德 Yescarta :商用结果超出预期,营收1.83亿美元。

诺华 Kymriah:营收仅仅0.48亿美元。也就是说,全球首款CAR-T产品,营收能力不及第二款获批的Yescarta的零头!

这种商用之后,两极分化的营收结果,究竟是如何造成的呢?

吉利德Yescarta:商用效果超预期

到目前为止,吉利德的CAR-T产品 Yescarta 提供了令人惊讶的商用结果,超出医生的预期,数据更是接近成功的临床研究。波士顿丹娜法伯癌症研究所治疗白血病和淋巴瘤患者的 Caron Jacobson 医生表示,Yescarta 的安全记录尤其“令人放心”。

* 丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)是美国顶尖的CAR-T治疗中心之一。

2018年12月,两项研究在美国血液学学会的年会上发表:接受吉利德Yescarta商业治疗的患者的治疗效果比ZUMA-1研究中101名患者的情况稍差。乍一看,这可能并不值得称贺。但是,一旦一种药物上市,患者通常是接近死亡或有其他健康问题,情况复杂,更难预测,控制也没有那么严格。

* Kite Pharma曾利用ZUMA-1通过FDA的批准。


▲吉利德 Yescarta 临床试验结果以及商用结果数据对比

在ZUMA-1试验中,许多患者接受一次性治疗已经两年多了。在2018年12月的更新数据中,Yescarta帮助83%的患者缩小了肿瘤,其中,58%的患者癌症消失。(中位随访27.1个月。)

一些观察人士说,使用CAR-T疗法需要三到五年的缓解期,但两年之后效果显著。

在2018年12月发布的报告中,对患者的跟踪时间没有这么长。但结果同样充满希望。

在17个医疗中心(包括安德森以及加州大学旧金山分校)接受治疗的112名患者中,一个月的结果显示79%的患者有所反应,50%的患者没有癌症的迹象。在同一研究中,163名患者接受了安全评估。CAR-T有两种严重的副作用,级别为3级或更高:被称为细胞因子释放综合征(CRS)的免疫系统反应过热、以及神经问题。7%的患者发生了CRS,31%的患者出现神经问题。这些数字与ZUMA-1试验数据非常相似(ZUMA-1的数据分别为11%和32%)。

在丹娜法伯癌症研究所和西雅图癌症护理联盟等不同中心接受治疗的76名患者中,57%的患者有反应,36%的患者没有癌症迹象。接受CAR-T疗法的中位随访为4个月。13%的患者有3级或3级以上的CRS, 38%有3级或3级以上的神经系统问题。ZUMA-1试验没有4个月的数据,但在两年前的6个月检查中,大约35%的患者发现他们的癌症基本上消失了。

值得一提的是,在这项研究中,超过60%的患者不符合进入ZUMA-1的标准,部分原因是他们的病情太严重。该研究的第一作者、丹娜法伯癌症研究所免疫细胞治疗项目的医学主任 Jacobson 说,类似的结果“可能意味着,来自ZUMA-1的数据是Yescarta安全性的准确写照”,与患者的病情状况无关。

到目前为止,Yescarta的临床和商用之间的疗效差距很小。“每种肿瘤学药物的疗效都在下降,但在Yescarta这里,我感到惊讶,” 让安德森癌症中心的Neelapu特别高兴的是,两项研究的安全数据都与ZUMA-1类似,“我原本预计毒性更高,因为患者本身病情更重。”

Neelapu表示,好于预期结果的一个潜在因素是,对寿命只有几周或几个月的患者进行了短期“桥接”治疗。

Yescarta和Kymriah是自体CAR-T产品,生产和给药大约需要3周时间。产品要求提取患者的T细胞,在实验室中进行基因改造,加以培育,使细胞数量扩大,然后运回患者体内。

由于CAR-T生产需要3周时间,一些病人可能活不了那么久,所以医生对他们进行辐射或其他治疗,作为“桥接”CAR-T的桥梁。CAR-T副作用会被患者体内癌症的数量放大,而辐射或者其他治疗可能使肿瘤缩小,进而减少CAR-T副作用。把“杀手”T细胞想象成疯狂捕食的鲨鱼,癌症就是食物。食物越少,在攻击中附带的伤害就越小。这种方式也有副作用,使用时配备接受过培训的工作人员、用于抑制可能失控的免疫系统的类固醇和其他药物,重症监护室通常严阵以待。

诺华Kymriah:挣扎在生产线上

吉利德Yescarta在商用过程中,因效果超预期而大受医生赞赏和喜爱,由此获得高营收理所应当。那么,诺华Kymriah的营收不好,是因为疗效差吗?

实际上并不是。

诺华Kymriah的临床效果也很好,但在实际运用中却少得多。除了诺华Kymriah 首次获批的小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)作为一种罕见病,患者群体比吉利德Yescarta获批的霍奇金淋巴瘤患者少之外,诺华在大规模制造这种复杂的产品方面遇到了问题。

贝佐斯诊所的Maloney表示,诺华Kymriah的实验记录表明,由于工程学上的差异,它的副作用可能没那么严重,但他更喜欢用Yescarta来治疗淋巴瘤患者,原因很简单:“诺华仍在挣扎着生产Kymriah,我还不能从他们那里拿到Kymriah。”

安德森癌症中心是美国顶级CAR-T治疗中心之一,据其血癌专家Sattva Neelapu说,截至2018年11月底,接受Kymriah治疗的患者数量“只有个位数”。

同样,另一个主要的CAR-T中心——丹娜法伯癌症研究所里,这个数字也是个位数,为2。

商业化的道路,就是规模化的道路。诺华Kymriah在制造方面的主要问题是:在病人体外进行基因编辑后,转为成为活性“杀手”T细胞的量不够,标准化CAR-T制造成为了重要课题。诺华发言人Eric Althoff表示:“最终产品不符合规格,通常是因为活细胞比例低于预期。” (在诺华的Kymriah治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的关键临床研究中,7%~9%的患者由于生产失败而没能接受CAR-T细胞注射。)

该公司负责细胞和基因治疗的高管曾表示,因为诺华不能对一个不符合商业规格的产品收费,很多病人免费接受了Kymriah的治疗。

破局之道——改进制造工艺、进军癌症早期

在刚刚过去的JPM医疗大会上,包括新基在内的一些CAR-T企业高管,都认为有必要更好地控制细胞疗法的生产和交付。制造已经成为CAR-T免疫疗法商业是否成功的一个重要区分因素。

而诺华所面临的困境,更是来源于此。 诺华正在努力解决制造问题,不断改进制造工艺以提高效率和减少产品的差异性。诺华还表示,他们正在追求CAR-T制造过程的自动化以增加一致性,同时确保一个安全和高质量的最终产品。

作为竞争对手的吉利德也在追求自动化制造,并且专注于新一代自动化制造系统。

诺华的高管们试图从积极的角度看待Kymriah。

原诺华肿瘤科负责人Elizabeth Barrett表示:“尽管我们在制造方面遇到的挑战,但是我们实际上已经超出了预期,各中心还在继续订购Kymriah。”

诺华全球CEO Vas Narasimhan表示,Kymriah的安全记录鼓励诺华扩大在法国、瑞士以及中国的生产。(Kymriah在商用过程中的数据还没有公布。)

Vas Narasimhan 还乐观地认为CAR-T可以治疗癌症早期患者,而不仅仅是晚期患者。“我们真的认为这是一场长期的游戏,我们对药物的前景非常有信心。”

然而,要让其他人也有同样的信心,需要除第一代CAR-T产品数据之外更多的数据。行业正在密切关注下一代CAR-T的安全数据,包括诺华和吉利德在内的几家公司都在研发用于治疗血癌等癌症的实验性CAR-T。如果它们有更好的安全性,在更广泛的环境中使用CAR-T就成为可能。

CAR-T疗法的突破性,让Kymriah和Yescarta在上市之初,就被定义为“重磅炸弹”。从诺华CEO要将CAR-T扩展至癌症早期患者,以及吉利德Yescarta获批前夕以119亿美元收购Kite Pharma就可以看出,诺华和吉利德对此也深怀期望。第三种治疗CAR-T疗法——新基(BMS)旗下Juno Therapeutics开发的JCAR017也在蓄势待发。

但在疗效的基础上,也需要完善产业链。全球首个上市CAR-T药物商业化碰壁,让人意识到优化制造工艺势在必行。国内致力于CAR-T开发的企业们,如能提前布局好,或许可能在产品上市后的商业应用上领先一步。



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