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JVI: 华人科学家郭巨涛教授发现新型乙肝病毒抑制剂

2017-06-21  来源:中国病毒学英文版微信号    编辑:放下
导读
近日,国际知名病毒学刊物Journal of Virology在线刊登了美国Baruch S Blumberg研究所特聘教授郭巨涛在HBV药物研究方面的最新进展。
近日,国际知名病毒学刊物Journal of Virology在线刊登了美国Baruch S. Blumberg研究所特聘教授郭巨涛在HBV药物研究方面的最新进展。他们发现,一类苯甲酰胺(benzamides, BA)衍生物通过调节HBV衣壳装配,进而抑制乙肝病毒DNA复制。原文标题为“Discovery and mechanistic study of benzamide derivatives that modulate hepatitis B virus capsid assembly”。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的公共健康问题。尽管目前的治疗方法和手段能够有效降低病毒的载量进而阻止肝病的发展,但是他们均不能彻底清除病毒感染。因此迫切需要研发新型抗HBV药物治愈乙型肝炎。

在对26,900化合物进行抗HBV活性筛选中,我们发现一类苯甲酰胺(benzamides, BA)衍生物能够显著抑制HBV DNA的复制(图1)。


图 1.

在作用机制研究中发现其跟我们课题组之前报道的氨磺酰苯甲酰胺(sulfamoylbenzamides,SBA)衍生物类似 (Campagna, M.R., et al. Journal of Virology, 2013, 87:6931-42), 都能够通过与HBV 核心 (core) 蛋白结合,进而促进不含HBV pgRNA和DNA聚合酶的空衣壳生成, 阻断HBV基因组复制。 HBV核心蛋白二聚体通过其界面间的疏水相互作用装配形成衣壳。结构生物学分析表明,SBA和BA衍生物都能与HBV核心蛋白二聚体间的疏水口袋(即“HAP” pocket)结合,进而影响HBV 核衣壳的装配(图2)。


图 2.

长期使用核苷类药物容易导致耐药,但核苷耐药HBV 对BA和SBA化合物无交叉耐药性。共同表达野生和核心蛋白装配调节剂耐药型的核心蛋白可以装配形成嵌合衣壳. 我们发现BA和SBA可有效抑制表达该嵌合衣壳的HBV复制(图3)。说明以HBV核心蛋白为靶点进行抗病毒治疗可以抑制耐药病毒株的选择。


图 3.

通过进一步研究BA和SBA化合物对多株野生型和核苷耐药型HBV抗病毒机理, 我们发现BA化合物能特异性促使含有A36V突变的HBV核心蛋白形成电泳迁移率减慢的空衣壳,而SBA化合物则对空衣壳电泳迁移率无影响, 但降低其稳定性(图4)。因此,尽管SBA和BA化合物都是通过与HAP pocket结合而影响衣壳的装配,但两者与核心蛋白结合诱导形成不同的衣壳结构改变。


图 4.

HBV 核心蛋白在HBV复制周期的多个环节中都扮演重要的角色。除了包装pgRNA 和DNA聚合酶形成核衣壳支持病毒基因组的逆转录复制外,核心蛋白还参与了HBV 病毒颗粒的组装、脱衣壳以及cccDNA的形成和调控。因此, 核心蛋白是近年来抗HBV药物研发的主要靶点之一。一些核心蛋白装配调节剂 (包括SBA衍生物) 目前已经进入临床试验, 我们的研究表明BA化合物是一类化学结构和作用机制独特的HBV衣壳装配调节剂,值得进一步开发成为新的抗HBV药物。

美国Baruch S. Blumberg研究所的博后吴硕(Shuo Wu)为本文的第一作者,W. Thomas London特聘教授郭巨涛(Ju-Tao Guo)为本文的通讯作者。该研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)以及宾夕法尼亚州政府的基金资助。吴硕博士目前在中国医学科学院医药生物技术研究所继续从事抗HBV药物研究工作。

Abstract: Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health problem. Although the currently approved medications can reliably reduce the viral load and prevent the progression of liver diseases, they fail to cure the viral infection. In an effort toward discovery of novel antiviral agents against HBV, a group of benzamide (BA) derivatives that significantly reduced the amount of cytoplasmic HBV DNA were discovered. The initial lead optimization efforts identified two BA derivatives with improved antiviral activity for further mechanistic studies. Interestingly, similar to our previously reported sulfamoylbenzamides (SBAs), the BAs promote the formation of empty capsids through specific interaction with HBV core protein, but not other viral and host cellular components. Genetic evidence suggested that both SBAs and BAs inhibited HBV nucleocapsid assembly by binding to the “HAP” pocket between core protein dimer-dimer interfaces. However, unlike SBAs, BA compounds uniquely induced the formation of empty capsids that migrated slower in native agarose gel electrophoresis from A36V mutant core protein. Moreover, we showed that assembly of chimeric capsids from wild-type and drug-resistant core proteins was susceptible to multiple capsid assembly modulators. Hence HBV core protein is a dominant antiviral target that may suppress the selection of drug resistant viruses during core protein-targeting antiviral therapy. Our studies thus indicate that BAs are a chemically and mechanistically unique type of HBV capsid assembly modulators and warranted for further development as antiviral agents against HBV.


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