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EASL2017:Alnylam的RNAi/疫苗组合疗法或具功能性治愈慢乙肝潜能

2017-05-02  来源:肝脏巴士(HeparBus)微信  作者:会飞的喵星人  编辑:放下
导读
治愈慢性乙肝病毒感染是全球几亿人的梦想,但仅限于已有的药物较难实现。已有研究发现,由于高水平乙肝病毒抗原的存在致使无法产生有效的病毒特异性T细胞应答进而产生乙肝病毒耐药
 
治愈慢性乙肝病毒感染是全球几亿人的梦想,但仅限于已有的药物较难实现。已有研究发现,由于高水平乙肝病毒抗原的存在致使无法产生有效的病毒特异性T细胞应答进而产生乙肝病毒耐药。RNA干扰(RNAi)是一种有前景的控制HBV复制和降低病毒抗原滴度的方法。Alnylam 公司近日在荷兰阿姆斯特丹召开的2017欧洲肝病学会年会上公布了一项临床前研究结果,主要评估肝靶向siRNAs抑制HBV基因组表达的稳定性,以及HBV特异性B和T细胞应答重建的稳定性能力。 

HBV基因组结构高度浓缩,所有的转录本均含有3'末端,这一特性使得用一个siRNA / shRNA (图A)就能实现对HBV转录本和蛋白质的抑制。


图A
 
siRNA与N-乙酰半乳糖(GalNAc)的缀合允许肝细胞特异性转运(图B)。


图B
 
高病毒血症HBV转基因小鼠在使用HBc和HBs蛋白为主的疫苗接种和改良型痘苗病毒安卡拉株(MVA)加强免疫前(图C),被使用核苷类似物恩替卡韦,一种表达shRNA的腺相关病毒载体(AAV-shHBV7/TuDHBV7)或GalNAc结合的siRNA 进行预处理。


图C
 
 
预处理对HBV各项指标的影响
 
每月皮下注射 3 mg/kg GalNAcsiRNAs 以及静脉注射 1x1011 微粒 AAVshHBV 有效的抑制在肝脏中(下图A)的病毒转录本和血清的HBV 抗原和DNA(下图B)。HBsAg 和 HBV DNA 均下降了2 log10,HBeAg 下降了 1 log10。恩替卡韦强力的降低了4 log10 的 HBV DNA 但对病毒抗原滴度没有影响。相较于预处理前水平,siRNA 和随后的治疗性疫苗对 HBsAg 和 HBV-DNA 影响表现出了叠加的效应(下降大于 4 log10)。




 
预处理对B细胞应答的影响
异源性初级加强疫苗接种诱导了B细胞免疫和anti-HBs血清学转换在所有动物中,但对 HBV 抗原抑制B细胞应答没有任何作用。没有anti-HBe抗体可以被检测到。
 
预处理对T细胞应答的影响
在 siRNA 或 shRNA 预处理后只有病毒抗原滴度较低的动物才能观察到 HBV 特异性CD8T细胞应答。MAV特异性CD8T细胞应答没有受到HBV抗原水平的影响。
 
抗原受抑制的持续时间
 
实验设置
研究人员比较了不同的病毒抗原受抑制持续时间进而决定疫苗接种的最佳时间点。在开始治疗性疫苗接种前3,6或8周进行 siRNA 治疗。
 
对T细胞应答的影响
在治疗性疫苗接种后,siRNA 预处理的持续时间跟肝细胞内HBV 特异性CD8T细胞应答呈现阳性相关。
 
对HBV各项指标的影响
与强烈的HBV特异性CD8T细胞应答相应的,在治疗性疫苗接种前,siRNA 预处理使得HBsAg受抑制的持续时间增加。在所有治疗的动物中,最佳的治疗方案导致了 HBsAg 下降大于5 log10甚至下降至未能检测水平。
 
研究人员在结论中写道,我们为慢性乙肝病毒感染开发出了一种 RNAi/疫苗组合疗法,经过有限的治疗,在慢性乙肝病毒感染小鼠模型的临床前研究中,HBV特异性T细胞应答获得重建,HBsAg 受抑制至检测下限水平,这提示这种疗法具有临床转化的巨大潜力。



英文原文:Pre-Clinical Data with a Combinatorial RNAi/Vaccination Therapy as a Potential Functional Cure for Chronic Hepatitis B Virus Infection
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