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法国科学家:治愈慢乙肝 联合治疗或将是最终方案

2016-07-16  来源:艾兰博曼医学网  作者:会飞的喵星人  编辑:faliuxue
导读
乙肝病毒是全球范围内主要导致慢性肝病和肝细胞肝癌的病毒。尽管存在可以用于预防的乙肝疫苗和能够有效降低慢性乙肝病毒感染者体内病毒载量的抗病毒药物
 
该文为法国科学家 Mirjam B. Zeisel 和 Thomas F. Baumert 对目前慢乙肝新药研究临床药理学方向进展的一个专家总结,文章发表在Taylor & Francis Online上,其中对慢乙肝被治愈的观点跟乙型肝炎基金会主席 Timothy Block的观点是相似的,即,最终治愈慢乙肝的方法或是几种方案的联合。
 
乙肝病毒:尽管存在预防疫苗和有效抗病毒治疗方法但仍是全球健康的负担
 
乙肝病毒是全球范围内主要导致慢性肝病和肝细胞肝癌的病毒。尽管存在可以用于预防的乙肝疫苗和能够有效降低慢性乙肝病毒感染者体内病毒载量的抗病毒药物,但全球范围内据估算仍然有2.4亿的慢性乙肝病毒感染者。这主要归咎于疫苗的全球覆盖率以及现有治疗手段的有效性的局限。事实上,不管是干扰素还是核苷(酸)类似物(NUCs)的延长使用获得的持续病毒学应答(SVR)都不是长期而是有限的。截至目前,使用上述药物获得的SVR和HBsAg消失还是比较罕见,使用聚乙二醇干扰素大约有3–7%,核苷(酸)类似物的为0–3%,抗病毒治疗的主要目标是改善患者的生活质量和生存率,通过引进强有效的抑制病毒复制药物,目前显示该方法能够延缓肝脏疾病的进展和肝细胞肝癌的发展。
 
尚未到达的医学目标:治愈慢乙肝
 
要想从一名感染了乙肝病毒的个人体内彻底清除乙肝病毒尤为艰难,因为乙肝病毒在感染的肝细胞内持续的以共价闭合环状DNA(cccDNA)的形式存在。据目前已知,这种cccDNA能够在自发性清除急性乙肝病毒感染的个体内以转录的非活性状态存在,在免疫抑制状态下该疾病可能再次激活。虽然IFN-α和其他的抗病毒因子能够引导形成对cccDNA的破坏,NUCs靶向HBV的逆转录过程但没能直接影响到cccDNA,因此通常需要终身服用该类药物。目前,已有几种方案和理念被用提出用于改善抗病毒治疗,目的是清除HBV感染并达到慢乙肝治愈。已经有两种HBV治愈的定义被提出:1.功能性治愈,即达到HBsAg消失伴随或不伴随anti-HBsAg的出现,该种状态的获得等同于急性感染时的自然清除状态;2.完全治愈:这种要求就是彻底清除cccDNA。完全治愈似乎是最令人满意的,而功能性治愈似乎对不久的将来来说更现实。但不管哪种形式的治愈,这种治愈将允许超越艺术的状态,并解决当前未满足的医疗需求。然而,需要指出的是,乙肝病毒拥有整合进宿主细胞基因的能力,这些病毒序列即使在有效的清除cccDNA之后仍能够助力于肝细胞肝癌的发展。
 
针对治愈慢乙肝的新型治疗方案
 
由于目前抗病毒药物的局限性,新型方案要求解决当前未满足的医疗需求并达到慢乙肝的治愈。几个有前途的方案目前正在被开发去用于沉默或清除乙肝病毒感染。这些方案涉及到不是沉默就是降解在肝细胞核内的cccDNA和/或杀死被感染的肝细胞(相关药物研究可查看微信号“肝脏巴士”中所有乙肝新药研究信息的内容介绍)。这些治疗方案可以分成免疫治疗方法如靶向直接抗病毒(DAA)和宿主靶向抗病毒(HTA)方法。一些已经在进行临床试验,另外一些则还处于临床实验前阶段。
 
DAAs主要靶向病毒蛋白、RNA 或 DNA,被用于干扰不断阶段的病毒复制过程。这些包括阻断松弛环状DNA(rcDNA)合成的聚合酶
抑制剂(polymerase inhibitors),抑制cccDNA形成的rcDNA–cccDNA 转换抑制剂(rcDNA–cccDNA conversion inhibitors)(disubstituted sulfonamide compounds,非取代的磺酰胺化合物),降解cccDNA的DNA裂解酶【归巢核酸内切酶(homing endonucleases)或巨核酶技术(meganucleases)、锌指核酶技术(zinc-finger nucleases)以及TALEN(transcription activator-like effector nuclease)、CRISPR/Cas9】,降低核衣壳装配/稳定性的衣壳蛋白抑制剂(capsid inhibitors)和指向病毒RNA降解的RNAi技术(如ARC-520 和 ISIS-HBVRx)。
 
宿主靶向抗病毒(HTAs)的定义为干扰宿主细胞因子,要求干扰HBV生命周期的早期或晚期如进入抑制剂 myrcludex-B 和分泌抑制剂(REP 9 AC)。其他的方案旨在加速清除感染肝细胞,通过使用免疫调节化合物(TLR7受体激动剂)或抗原或DNA为基础的治疗性疫苗恢复抗病毒免疫,就跟通过抑制细胞内凋亡蛋白抑制剂的释放增强肿瘤坏死因子介导的杀伤感染肝细胞。有趣的是,通过长期的使用核苷类似物治疗可以恢复慢乙肝患者的T细胞反应,通过免疫治疗的方案增加抗病毒T细胞反应或将增加达到控制HBV感染的机会。
 
最后,使用HBV进入抑制剂抗丁肝病毒(HDV)没有任何价值,虽说有一部分慢乙肝人群合并感染HDV。事实上,HBV包膜蛋白衍生肽——myrcludex-B 跟HBV/HDV受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白结合扮演着对 HBV 和 HDV 形成进入抑制剂的作用。当然,对于myrcludex-B单用和联合干扰素或其他未来新型抗病毒药物在HBV/HDV感染患者中的抗病毒潜力还需要进行更深入的临床研究以评估。
 
结论和展望
 
随着对病毒—宿主控制HBV感染相互之间的关系的了解获得进展加上新技术的进展,HBV感染研究的新时代和新型抗病毒方案的设计将获得保证。为了开发治愈慢乙肝的方法,通过国内和国际水平的紧密协作的意识已经在基础研究和临床研究上展开。虽然过去几年已经取得了几项重大突破,还需要进一步的基础和转化研究评估出最佳可用的治愈慢乙肝病毒感染的方案。病毒生命周期的复杂性和病毒以cccDNA形式持续存在的能力已经长期阻碍新型抗病毒药物的发展,这也提示几种方案的联合或将是达到临床治愈这一目标的最终手段。两位作者的观点跟乙型肝炎基金会主席 Timothy Block的观点是相似的(详情请查看文章:慢乙肝治愈时代已经来临?乙肝基金会主席说:Yes!) 由于近几年科学的进步,旨在功能性治愈慢乙肝的新型治疗方案已经进入临床研究评估阶段。


 
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