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Cell:重大突破!发现一种广谱的CRISPR/Cas9抑制剂

2017-09-11  来源:生物谷    编辑:陌莉花开
导读
如果说CRISPR复合物听起来很熟悉,那是因为它们是新一波基因组编辑技术的最前沿。CRISPR Cas系统是目前发现存在于大多数细菌与所有的古菌中的一种免疫系统,被用来识别和摧毁抗噬菌体和其


如果说CRISPR复合物听起来很熟悉,那是因为它们是新一波基因组编辑技术的最前沿。CRISPR/Cas系统是目前发现存在于大多数细菌与所有的古菌中的一种免疫系统,被用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。

在CRISPR/Cas系统中,CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)的简称,涉及细菌基因组中的独特DNA区域,也是储存病毒DNA片段从而允许细胞能够识别任何试图再次感染它的病毒的地方,CRISPR经转录产生的RNA序列(被称作crRNA)识别入侵性病毒的遗传物质。Cas是CRISPR相关蛋白(CRISPR-associated proteins, Cas)的简称,Cas蛋白像一把分子剪刀那样切割细菌基因组上的靶DNA。科学家们已发现他们能够利用CRISPR降解病毒RNA的天然能力,并且使用CRISPR系统从几乎任何一种有机体中移除不想要的基因。

目前已在细菌中发现三类CRISPR/Cas系统,I型和III型系统需要众多蛋白的参与。II型系统就简单得多了,一个Cas9核酸酶利用向导RNA(gRNA)就可以完成识别和切割靶双链DNA,因此II型系统也被称作CRISPR/Cas9系统。

在细菌的免疫系统中,CRISPR-Cas9的作用是靶向结合和摧毁侵入性的DNA,并且被作为一种稳健的基因组编辑技术加以使用。噬菌体编码的小分子抗CRISPR蛋白(anti-CRISPR proteins, Acr)能够让Cas9酶失活,从而为基于Cas9的应用提供一种高效的关闭开关。

在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校、马萨诸塞大学医学院、哈佛医学院和加拿大多伦多大学的研究人员证实两种Acr蛋白,即AcrIIC1和AcrIIC3,利用不同的策略抑制Cas9。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9”。

AcrIIC1是一种广谱Cas9抑制剂,通过直接结合到Cas9的保守性HNH催化结构域上,阻止多种有差异的Cas9直系同源物切割DNA。AcrIIC1-Cas9 HNH结构域复合体的晶体结构展示了AcrIIC1如何将Cas9限制在一种DNA结合的但是没有催化活性的状态。相反,AcrIIC3阻断单个Cas9直系同源物的活性,诱导Cas9形成二聚体,从而阻止Cas9结合到靶DNA上。

这两种不同的机制允许独自地控制Cas9的靶标DNA结合和切割,而且也为开展允许Cas9结合到靶DNA上但阻止它切割DNA的应用铺平道路。

参考资料:

Lucas B. Harrington, Kevin W. Doxzen, Enbo Ma et al. A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9. Cell, 7 September 2017, 170(6):1224–1233, doi:10.1016/j.cell.2017.07.037



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